全球肿瘤重磅炸弹Top10正在面临前所未有的冲击。
如下图所示，超过半数的Top10肿瘤药物在未来5年内将遭遇专利悬崖。
更危险的是，Top10的迭代药物也正在摩拳擦掌，更有部分Top10药物已经在头对头临床中被击败成为背景板。
如今中国biotech/biopharma正在成为冲击的“辅助力量”。2023年，中国肿瘤药物临床数量超过美国，而国外各大药企近年来在国内“批发”肿瘤管线的现象也在井喷。
可以预见的是，全球肿瘤重磅炸弹Top10的格局，未来将迎来一次大洗牌。
01
PD-(L)1的时代将要过去？
K药被FDA获批于2014年9月，O药被FDA获批于2015年4月，T药（tecentriq）获批于2016年，这也是上文所述，免疫检查点抑制剂药物开始井喷，大家看到了PD-1能够拓展的适应症之广，并且能和诸多靶向药，化疗药物联用，是肿瘤治疗药物的全能之星。K药能够创造销售额的奇迹，是其广泛的适应症癌种决定的。
但是，K药被击败了，在最大的癌种之一——NSCLC的一线疗法上，并且HR不是统计学擦边意义的0.8左右，达到了0.51。如果要迭代PD-1类型的免疫检查点抑制剂，需要的路径有几条：1）将PD-1和VEGF这类别的功能的抗体靶点进行组合，然后在大癌种上做出比K药更优异的效果；2）将PD-1和CTLA-4、TIGIT、4-1BB这类同类型的免疫检查点抑制剂进行组合，然后做出比K药更强的细胞免疫刺激效用，进而做出更好的疗效；3）当然，目前还有第三条更新的路——信达的IBI-363，一款全新的融合蛋白，主要针对PD-1和IL-2 biaα两个靶点进行组合，现在来看能够打出非常不错的对T细胞刺激的“战绩”。
如前文所说，目前国内biotech/biopharma们在肿瘤领域的布局已经到了不容忽视的程度，这个时代，中国的biotech将会在全球肿瘤管线中占有举足轻重的作用。根据IQVIA发布的《Global Oncology Trends 2024》，2023年位于中国总部的药企开启的肿瘤学临床试验已经超过了美国：中国占比35%，美国占比34%。而在五年前，这个数字仅仅是20%，2008年，这个数字仅仅是1%。
（图片来源：Global Oncology Trends 2024）国内Biotech如康方生物在把握PD-1药物的迭代趋势占尽先机，布局AK112和AK104撑起了一片天，连胰腺癌这个K药没涉及的几乎是免疫疗法的无人区，AK104都有涉及。而AK112更是在国内以头对头三期临床战胜了K要进行了真正意义上系统性的迭代，同时借助各方优势进行募资进而扩大临床适应症，以求更进一步。检索clinical trial网站，AK112的临床数量有着46项。
因为AK112所展现出的潜力，该靶点的双抗已经到了近乎需要肿瘤布局pharma们人手一个的程度，最值得关注的是BD普米斯PM8002的BioNTech，在最新的研发日PPT中，BioNTech将其形容为之后肿瘤战略的骨干，足见其对该药物的信心；而K药的权益所有者默沙东都在中国BD了礼新的PD-1×VEGF双抗，足以见MNC对该路线认可。
除了在双抗上布局之外，MNC们也在做着其它的努力尽全力为重磅炸弹续命。例如近日K药皮下制剂的III期临床大获成功。除了K药之外，O药的皮下版本III期临床在今年1月公布，FDA的PDUFA日期也提前到了今年年底。而T药的皮下版本则是三者中最快的，已经于9月份被FDA获批上市。
开发不同剂型是一方面，购买ADC权益开发联用策略则是另一方面：默沙东和BMS均在这上面得到了充分体现，默沙东于科伦博泰，BMS与百利天恒，都在ADC上进行了大额BD，中国的创新药，在某种程度上，正在海外帮助着重磅炸弹续命。
02
高垂直度药物进展几何
高垂直度靶向药引领了一个癌症治疗的时代，存在突变基因的情况下，靶向药就是癌症患者的救命神药。其中最典型的自然是阿斯利康的第三代靶向药奥希替尼，它于2015年上市，大大拓展了第一代靶向药耐药后肺癌患者的生存期。
高垂直度药物，未来要面临的竞争并不小。奥希替尼被头对头击败击败就是一个强烈的信号：三代TKI虽然目前而言没有下一代TKI迭代的压力，但ADC和高垂直度双抗疗法的压力已经到来。在《盲盒开出王炸：肺癌领域大变天》对该次头对头临床有着非常详细的叙述：埃万妥单抗＋拉泽替尼头对头奥希替尼成功做出了惊人的成绩（mPFS：23.7 monthVS16.6 month），今年8月19日，FDA批准埃万妥单抗联合拉泽替尼用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。
其它高垂直度药物呢？恩扎卢胺主要针对前列腺癌，是非常典型的雄激素受体拮抗剂，该药面临的一个最大问题是：专利将要到期。恩扎卢胺2012年FDA获批上，2026年专利到期，而国内的仿制药已经早早开始准备冲击该市场：2021年江苏豪森药业的仿制药首先过评，此后，科伦，人福，齐鲁等熟知的国内大药企都竞相抢占该市场。截至2024年6月，已经有5家药企的恩扎卢胺仿制药过评。
当然，其中的专利纠纷复杂原因较多，目前除了豪森之外，其它药企的仿制药并未开始销售。但专利期一到，就会出现群狼扑食的景象。
（图片来源：邴药说）此外，在前列腺癌适应症上，核药目前的影响力已经到了不容忽视的程度。诺华的Pluvicto是FDA批准的首款用于治疗这类mCRPC患者的靶向放射配体疗法，与SOC（标准治疗）相比，Pluvicto+SoC可显著延长影像学无进展生存期（rPFS，8.7vs3.4个月）和总生存期（OS，15.3vs11.3个月）。根据诺华2024年三季报，其前三季度，销售额已经突破10亿美元，这仅是其上市的第二个完整年，同样这也还只针对PSMA靶点敏感的部分前列腺癌患者人群。
哌柏西利情况类似，它在中国的专利已经于2023年到期，在第十批国采中过评企业达到了14家。不过它在海外的情况稍好，美国专利到期时间为2027年。这其实是辉瑞经过非常惨烈的争夺得来的：2019年，多家仿制药商通知辉瑞，他们已申请Ibrance的仿制药批准，理由是该药物的两项关键专利无效，但辉瑞成功赢得了数年的延期至2027年。目前该药的销售额从2022年开始下滑，2023年已经从2021年的54.3亿美元下降到了约48亿美元。2024年上半年，该药销售额又同比下滑约8%。
如果把视野放的更远一些，乳腺癌和前列腺癌方向的小分子未来要面对的是PROTAC新型疗法的剧烈冲击。PROTAC疗法在癌症领域首先下手的就是乳腺癌和前列腺癌，其biotech前驱——Arvinas的主要布局管线便在于此：ARV-471主要布局乳腺癌，目前已进入临床III期阶段；ARV-110和ARV-766主要布局前列腺癌。
这是目前高垂直度小分子药物面临的现状，销售额高的重磅炸弹们面临的围剿，让Pharma们一点都不敢掉以轻心。
03
血液重磅炸弹的紧迫困境
血液瘤药物目前的紧迫程度，一点都不比实体瘤轻松。近端而言，新的BTK抑制剂正不断挤占着市场，并且专利悬崖迫在眉睫；远端而言，CAR-T疗法和TCE双抗首先攻克的就是血液瘤，目前正在加速放量阶段。
首先是伊布替尼，它面临的专利现状可能稍好，根据艾伯维提交给美国证券交易委员会的文件中表示，由于之前与仿制药制造商达成的和解，预计2032年Q2之前不会有任何 伊布替尼产品的仿制药上市。不过它目前面临的近忧，是新型BTK抑制剂的冲击。
伴随着百济神州的泽布替尼等药物的市场冲击，伊布替尼面临市场格局迅速红海化。2021年，伊布替尼的销售额达到了94亿美元，此后便开始下滑，2022年其销售额为83.52亿美元，2023年，伊布替尼的销售额略超60亿美元。两年时间，销售额下降了超过三分之一。其中，阿卡替尼和泽布替尼等后起之秀不断抢夺着伊布替尼的市场，后续的BTK抑制剂上，强生的第三代抑制剂Pirtobrutinib已经于2023年由FDA加速获批上市。
来那度胺的药物历史在top10中算较为漫长的，它于2005年被FDA批准，专利部分非常复杂，自2020年开始经历了数次的仿制与和解，目前有几家厂商（例如Alvogen）正在有限制地生产仿制药。当然，该药的销售额下滑是必然趋势。该药2021年的全球销售额达到了128.98亿美元，2022年的销售额跌到了100亿美元以下，为99.78亿美元，2023年的销售额则腰斩了三分之一以上，在60亿美元左右。
强生的达雷妥尤单抗在全球布局来看，专利压力倒是没有太大：它的原研方Genmab在美国等地的专利将在20年代末，30年代初到期。但该药物受到的新型大分子疗法的冲击是巨大的：它的主打适应症是多发性骨髓瘤，这也是现在无论是TCE还是CAR-T都在重点突破的方向。
哪怕不提中国近期海量的骨髓瘤TCE双抗的NewCO交易，就是强生自家，也在积极布局下一代的疗法：强生下一代的多发性骨髓瘤疗法，一项是与传奇生物合作的CAR-T药物西达基奥仑赛，一项是BCMA×CD3的TCE双抗Teclistamab，强生分别给了二者50亿美金以上的销售峰值。
血液瘤的紧迫困境或许更加体现在CAR-T和双抗/三抗的新型疗法上，近期内从嘉和生物的NewCo交易开始，中国共发生了六起相关双抗/三抗的NewCo交易，国外的疯抢是血液瘤领域大分子药物加速迭代的加急奏鸣曲。
结语：药王不可能永远是药王，目前全球肿瘤药物市场需要正视的一个问题是：又快、又好和性价比高中国创新分子的入场，它研发方面大规模批量创新将会大大加速肿瘤药物迭代的进度。而有关于中国的BD交易数量井喷，则是最好的体现。
