前日，制药巨头礼来在官网上官宣将其重磅产品三代BTK抑制剂匹妥布替尼（Pirtobrutinib）中国区商业化权益授权给国内创新药公司信达生物。作为国内商业化能力一梯队公司，信达凭空拿到一个更新的BTK分子，不面对目前已上市的二代BTK企业，比如百济、诺诚健华以及AZ产生挤兑。
而就在今天（2025.1.10） ，美国制药巨头强生，也和上海药物所&杭州和正医药就一款BTK降解剂，宣布达成一项合作。
强生/艾博维是一代BTK抑制剂伊布替尼的拥有方，也是整个BTK赛道的开拓者。
强生这一次重新杀入该赛道，还是拿着从中国制药公司手里买来的产品，并且采用的是理论更为先进的靶向蛋白降解（PROTACs）技术来解决传统BTK抑制剂会产生的耐药问题，不由得让这个市场再生大的变局。
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BTK抑制剂不是一个小品种。
全球范围内，一代BTK抑制剂伊布替尼销量顶峰接近百亿水平；而后面紧跟着的二代BTK抑制剂，其中，光是泽布替尼一款就成就了百济神州2000亿市值；而同样属于二代BTK的阿卡替尼和奥布替尼，也都分别是阿斯利康以及本土biotech公司诺诚健华的核心重磅产品之一。
一二三代BTK抑制剂最大的区别在于特异性和亲和力带来的安全性以及耐药问题。
其实，作为一代的伊布替尼，它的成功带着一些偶然性，当时这款分子刚被发明出来的时候，因为机理比较新，再加上优化做的并不好，差点被埋没。后来是在传奇猎药人罗伯特·杜根的坚持投入之下，才让它逆天改命，做出了漂亮的临床数据，最终被制药巨头艾伯维相中，后面再迎来和强生的合作，然后晋升百亿美元分子。
但正因为其优化的并不算好，选择性比较差，带来的结果就是副作用较大。而这也给了后来者不小的机会。
阿斯利康、百济神州、吉利德以及诺诚健华便是瞄准了这个优化空间，最终都落地了安全性更好的BTK分子，也都抢到了不少伊布替尼的份额。
而作为三代抑制剂，礼来的匹妥布替尼，则是第一款已上市非共价结合的BTK分子，这个特点从机理上决定了其理论上有着更高的安全性，对BTK的耐药进展也有作用，目前FDA批准的适应证也是经BTK疗法之后的后线治疗。
礼来把这样一款重磅分子的中国区权益送给信达，这在之前MNC和本土企业的合作案例中是不多见的。
常规做法是把一些专利即将获已经到期的品种权益交出去，比如阿斯利康和绿叶的合作，要么就是品种内卷已经非常严重了，比如BMS把O药的中国区权益给再鼎。
礼来愿意这么做，一方面是看中了信达在国内的注册和商业化落地能力，另一方面，也和BTK抑制剂所针对的疾病，比如MCL和CLL，在中国患者人群相对较低有关，这两个疾病在美国都是大市场。
信达靠着自己强大的商业化能力，借着这款产品进一步去把营收做厚不是什么大问题。但这款产品要成为核心重磅，要么是往BTK的一二线提，再要不，就是借着其良好的安全性，朝着这两年大火的自身免疫病市场拓展。
这不仅是信达，或许也是包括二代BTK抑制剂、以及其它BTK在研企业在内的公司，能去讲的新故事。
然而，随着强生举着从中国创新药企业手里收来的刀，再一次地杀向这个市场，不免给那些伊布的追随者们一记警醒的耳光。
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一二代BTK抑制剂都是共价抑制，治疗后，BTK激酶容易获得C481到S的耐药突变。三代BTK抑制剂为非共价抑制剂，解决了这一问题，但匹妥布替尼在临床上仍旧能看到新的突变，这也给研究者们提了一个新的难题。
PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）是一种创新的药物技术，可以通俗地理解为一种“细胞清洁工”。它利用细胞内的“清洁系统”（泛素-蛋白酶体系统）来清除细胞中无用或有害的蛋白质。
具体来说，PROTAC通过一种小分子嵌合体，同时结合意向降解的目标蛋白（POI）和E3泛素连接酶，促使目标蛋白被标记（泛素化），随后被细胞内的蛋白酶体降解。
相比于激酶小分子抑制剂通过“结合”来限制某些蛋白的功能，PROTAC一个很具优势的点就在于其能通过诱导蛋白降解，而非简单抑制其功能，不太容易受到因结合亲和力降低或者绕道突破作用等带来的“突变”影响，因此有望克服传统小分子药物的耐药性问题。
这也是目前PROTAC设计思路被推上神坛的原因之一。
而容易产生耐药的BTK抑制剂市场，则是其应用的一个重点方向之一。
PROTAC药物靶点分布，来源：丰硕创投据医药魔方统计，目前共有十余家公司布局了BTK PROTAC，其中代表性公司有百济神州、Nurix Therapeutics、海思科，以及刚刚完成授权的正医药等。和正医药的HZ-Q1070在该赛道的排名为全球第四、中国第三。
来源：医药魔方
