2022 ESMO 摘要公布！恒瑞、信达、百济、石药… 国内企业纷纷亮相

2022 年 9 月 9 日- 13 日，2022 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将在法国首都巴黎的凡尔赛门展览馆以线上+线下相结合的形式召开。

昨日，除 LBA（Late-Breaking Abstract）之外的会议摘要已经陆续披露。

国内企业也纷纷携最新临床结果，即将亮相 ESMO。本篇文章中，Insight 将摘取部分研究，介绍国内企业在本次 ESMO 中发布的值得关注的临床试验结果。

国内企业即将公布的 LBA 研究，有哪些看点？

LBA（Late-breaking abstracts）类型摘要接收的是来自于随机 II 期或 III 期临床试验的高质量最新研究结果，这些研究被认为能够影响临床实践或对疾病过程的理解。在摘要提交截止日前尚未得到最终结论的研究才会被认定为 late-breaking 状态，其预定的数据分析时间在常规摘要提交 DDL 至 LBA 摘要提交 DDL 之间，且尚未发布于其他渠道。

据 Insight 不完全统计，本次 ESMO 中国企业至少有 7 篇摘要以 LBA 类型发布，涉及企业包括恒瑞医药、信达生物、和黄医药。

一线肝细胞癌：3 项重磅 III 期临床数据发布

在肝细胞癌一线治疗领域，免疫疗法曾经历多次失败。早在 2019 年，百时美施贵宝的 O 药在  Checkmate 459 研究中挑战昔日王者索拉非尼，未能达到 OS 终点；2022 年，阿替利珠单抗联合卡博替尼的 COSMIC-312 研究、「可乐组合」K 药联合仑伐替尼的 LEAP-002 也相继失败。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的 T+A 组合是目前 NCCN 和 CSCO 指南均给予 I 级推荐的疗法，也是免疫疗法在这一适应症上首位破冰者，2020 年 5 月获 FDA 批准上市。而在此之后，国产 PD-1 也已经开始频报喜讯。

信达生物信迪利单抗联合 IBI305（贝伐珠单抗类似药）基于 ORIENT-32 研究已经在 2021 年 6 月获 NMPA 批准一线治疗肝细胞癌。

之后，恒瑞医药的「双艾组合」卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、百济神州的替雷利珠单抗也双双达到主要终点，宣告成功，后两者即将在这次的 ESMO 大会中以 LBA 形式亮相。

在本次 ESMO 上，一线肝细胞癌值得关注的三项重磅临床将在 9 月 10 日登场：

• LBA34 - 帕博利珠单抗联合仑伐替尼 vs 仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌（aHCC）的 3 期 LEAP-002 研究

• LBA35 - 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼 vs 索拉非尼一线治疗不可切除的肝细胞癌（uHCC）的随机 III 期临床

• LBA36 - RATIONALE-301 研究最终分析结果：替雷利珠单抗 vs 索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌的随机 3 期临床研究

▲来自：ESMO 官网

信达生物：信迪利单抗 3 项口头报告

信达生物本次至少公布了 7 项临床结果（含一项 TiP [进行中临床试验]），其中包括 3 项口头报告，均为信迪利单抗联合疗法。一项迷你口头（Mini Oral）报告介绍信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗卵巢透明细胞癌，另外两项分别联合安罗替尼和贝伐珠单抗类似药 IBI 305 治疗 NSCLC 和 EGFR 突变非鳞状 NSCLC。

LBA57 - 信迪利单抗 + 安罗替尼联合疗法相较于铂类化疗一线治疗转移性 NSCLC：开放标签、多中心随机 2 期临床 SUNRISE 研究

原标题：Sintilimab plus anlotinib versus platinum-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic NSCLC (SUNRISE): an open label, multi-center, randomized, phase 2 study

LBA58 - 信迪利单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗（IBI305）治疗 EGFR-TKIs 治疗后进展的 EGFRm nsqNSCLC 患者：3 期 ORIENT-31 研究第 2 次期中分析结果

原标题：Sintilimab with or without IBI305 plus chemotherapy in patients with EGFR mutated non-squamous non-small-cell lung cancer (EGFRm nsqNSCLC) who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors (TKIs) therapy: second interim analysis of phase 3 ORIENT-31 study

其中 ORIENT-31 研究的首次中期分析结果已在 2021 年 ESMO Asia 上重磅公布，由陆舜教授报告，今年 7 月详细数据又发布于《柳叶刀 - 肿瘤学》。该项结果显示，截至 2021 年 7 月 31 日，中位随访时间为 9.8 个月（IQR：4.4-13.3），信迪利单抗加 IBI305 加化疗组的 PFS 明显长于单独化疗组（中位 6.9 个月，95% CI：6.0–9.3 vs 4.3 个月，95% CI：4.1-5.4；HR = 0.4， 95% CI：0.34–0.64；p

▲ORIENT-31 第一次期中分析研究结果

本次 ESMO 中，信达将进一步披露这项研究的第二次期中分析结果，值得期待。

对于 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，在 EGFR-TKI 一线标准治疗耐药后的后线治疗主要为含铂双药化疗，但 PFS 仅为 4 - 5 个月，仍待提高。然而，多数免疫相关的临床试验将驱动基因突变阳性的患者排除在外，尽管单药既往未能取得好的疗效结果，但回顾研究显示，联合化疗或抗血管生成治疗可以提高疗效。

因此，免疫联合化疗或进一步联合抗血管生成治疗能为这部分患者带来多少获益仍然需要随机对照研究的有力解答。此外，基于中国患者的数据对国内临床实践无疑也更具参考意义。

恒瑞 CDK4/6 抑制剂达尔西利：一线乳腺癌数据首发布

在本次 ESMO 中，国内企业中出现率最高的大概就是恒瑞医药了。恒瑞医药此次共 29 项研究入围，其中 4 项作为口头报告（Proffered Paper）或简短口头报告（Mini Oral）呈现。

除双艾组合一线治疗肝癌的研究（摘要编号：LBA35）值得关注之外，CDK4/6 抑制剂达尔西利（SHR6390）也将在本次 ESMO 中发布一线疗法 III 期临床数据（摘要编号：LBA16）。详情如下：

LBA16 - 一项III期临床研究：达尔西利+来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌

原标题：Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): a phase 3 trial

报告者：徐兵河 中国医学科学院肿瘤医院

报告时间：2022 年 9 月 9 日 22:10-22:20（北京时间）

达尔西利是首个获批上市的国产 CDK4/6 抑制剂。据 Insight 数据库显示，达尔西利当前针对 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌一共开展了 3 项 III 期临床。2019 年度先后启动两项，分别作为二线（登记号：CTR20190619）和一线疗法（登记号：CTR20190962）；2021 年 4 月又启动了辅助治疗 III 期临床（登记号：CTR20210652）。

随着一线适应症在 8 月 29 日宣告成功、又即将在 ESMO 上公布详细数据，相信这项新适应症很快也会在国内申报上市；随着辅助治疗 III 期临床的推进，达尔西利的适应症还将继续拓展。

▲达尔西利 III 期及以上进度

  和黄医药：呋喹替尼用于结直肠癌

今年 8 月 8 日，和黄医药刚刚宣布呋喹替尼用于探索性治疗晚期难治性的转移性结直肠癌的 FRESCO-2 关键性全球 III 期研究已达到 OS 主要终点。在 9 月 12 日，该项研究结果将以口头报告的形式亮相 ESMO 大会。

摘要信息如下：

LBA25 - FRESCO-2：评估呋喹替尼用于难治或转移性结直肠癌的有效性和安全性的全球多中心 3 期临床试验（MRCT）

原标题：FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer

报告者：N. Arvind Dasari

报告时间：2022 年 9 月 12 日 11:00-11:10（北京时间）

FRESCO-2 研究（登记号：NCT04322539）是一项在美国、欧洲、日本及澳洲开展的全球多中心临床试验，旨在探索呋喹替尼加最佳支持治疗对比安慰剂加最佳支持治疗用于治疗标准化疗及相关生物制剂治疗后疾病进展或对 TAS-102 和/或瑞戈非尼（regorafenib）不耐受的转移性结直肠癌患者。

2020 年 6 月，美国 FDA 已授予呋喹替尼快速通道资格，治疗转移性结直肠癌患者。和黄医药也曾表示，持续与全球监管机构就 FRESCO-2 研究的试验设计及实施保持沟通，并将与美国、欧洲及日本的监管机构讨论这些数据，以尽快提交上市许可申请。

据 Insight 数据库显示，呋喹替尼早在 2018 年 9 月 4 日已经在中国获批上市治疗结直肠癌，商品名为爱优特®（ELUNATE®），由和黄医药和礼来共同推广。在中国以外地区，FRESCO-2 研究将支持呋喹替尼在其他地区商业化上市。

这些新药，首次公布临床数据

在这次 ESMO 中，还有多款新药首次发布临床数据，包括石药集团的 SYHA1813、百济神州与 Zymeworks 合作的 HER2 双抗 ADC 药物 ZW49 等。

石药集团：SYHA1813

SYHA1813 是石药集团研发的一款新型 VEGFR/CSF1R 靶向小分子抑制剂。本次其治疗复发或晚期实体瘤患者的 Ia 期研究入选壁报（poster）展示。

该项研究是由首都医科大学附属北京天坛医院李文斌教授团队牵头开展的一项开放、多中心、I 期临床研究，旨在评估 SYHA1813 在复发或晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效（登记号：ChiCTR2100045380，摘要编号：302P）。结果显示，SYHA1813 表现出可控的安全性，并在选定的剂量水平上表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，支持在复发高级别脑胶质瘤（High Grade Glioma，HGG）患者的进一步探索。

截至 2022 年 2 月 15 日，14 例患者分别接受 SYHA1813 5mg（n=1）、15mg（n=8）、30mg（n=5）。入组患者的肿瘤类型包括 III 或 IV 级神经胶质瘤（n=13）和结直肠癌（n=1）。剂量限制毒性（DLTs）包括 1 例 4 级高血压和 1 例 3 级口腔黏膜炎。最大耐受剂量（MTD）为 15mg QD，在将作为扩展队列的给药剂量。最常报道的 TRAEs 包括高血压（42.9%）、血小板计数降低（35.7%）、窦性心律过缓（35.7%）。

疗效方面，在 10 例可衡量的患者中，2 例胶质瘤患者达到 PR，7 例患者达到 SD，其中一例 ＞ 6 个月；1 例患者疾病进展。

据 Insight 数据库显示，SYHA1813 来自于石药子公司上海润石在 2019 年和上海药物所达成的交易，该笔交易涉及 4 个小分子化合物，上海润石支付人民币 3430 万元首付款，后续潜在里程碑最高可达 4.117 亿元。

▲SYHA1813 涉及交易情况

在机制上，SYHA1813 不仅通过阻断 VEGFR 通路进而抑制肿瘤新生血管的形成，也同步靶向抑制 CSF1R 的激酶活性，调节巨噬细胞的存活和增殖，重塑巨噬细胞极性，具有多环节拮抗肿瘤的潜力。

临床前研究中，该药表现出对胶质母细胞瘤、肾癌、结直肠癌显著的抗肿瘤作用，体内药效优于目前获批的 VEGFR 抑制剂；同时在 HGG 之后，该药在其他实体瘤领域的应用也在探索之中。

Zymeworks/百济神州：ZW49

ZW49 是全球首款 HER2 双特异性抗体 ADC 药物。9 月 12 日，该药将以迷你口头报告（Mini Oral）的形式登场（摘要编号：460MO，登记号：NCT03821233），本次临床结果披露，也是此类药物临床数据的首秀。

▲ZW49 项目详情

百济神州在 2018 年 11 月与 Zymeworks 达成合作，获得双抗 ZW25 和基于 ZW25 的 ADC 药物 ZW49 在亚太地区的权益，交易涉及 4000 万美元预付款和潜在最高 3.9 亿美元里程碑付款。

标题：双特异性人表皮生长因子 2（HER2）靶向抗体偶联药物（ADC）Zanidatamab Zovodotin（ZW49）针对实体瘤的 1 期研究初步结果

原标题：Preliminary Results From a Phase 1 Study Using the Bispecific, Human Epidermal Growth Factor 2 (HER2)-targeting Antibody-drug Conjugate (ADC) Zanidatamab Zovodotin (ZW49) in Solid Cancers

结果：截至 2022 年 3 月 10 日，76 名患者（剂量递增 DE [51] ，剂量扩展 DX [25]；女性：58%；中位年龄：59 岁 [范围，24-83]）接受了 ZW49 治疗。其中 28% 为胃癌患者，22% 为乳腺癌患者；70% 之前接受过 HER2 靶向治疗；先前转移治疗的中位数为 3（范围：1-16）。

观察到 1 例 2 级角膜炎 > 14 天的剂量限制性毒性（DLT），缓解至 1 级（2.5 mg/kg Q3W DX 队列）。68 (89%) 名患者出现与治疗相关的不良事件 (TRAE)；大多数严重程度为 1 或 2 级。最常见的 TRAE (≥ 20% pts) 包括角膜炎 (42%)、脱发 (25%) 和腹泻 (21%)。7 (9%) 名患者出现 ≥ 3 级 TRAE，包括 2 例 4 级（输液相关反应 [n=1] 和中性粒细胞计数减少 [n=1]）。3 例报告了严重的 TRAE，导致 1 例停药（D/C）；其他 2 名患者因 TRAE 而出现 D/C。没有报告间质性肺病和治疗相关的死亡。

在使用 2.5 mg/kg Q3W 的 ZW49 治疗的 29 名可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为 28%，疾病控制率（DCR）为 72%。

结论：ZW49 具有可控的安全性，在经过大量预处理的 HER2+ 癌症患者中具有令人鼓舞的单药抗肿瘤活性。DE 的注册量为 1.75 mg/kg QW，DX 的注册量为 1.5 mg/kg QW。