EGFR-TKI靶向治疗的继发性耐药机制——旁路激活相关

EGFR-TKI靶向治疗的继发性耐药机制——旁路激活相关
2023年11月14日 19:19 医学界呼吸频道V

EGFR-TKI耐药的旁路激活相关机制包括MET扩增、HER2扩增、FGFR通路异常、IGF1R和AXL的异常激活等。

一篇由来自中国的JINGYI HE等人发表于《INT J ONCOL》 的EGFR-TKI耐药机制相关的综述[1]中,分享了EGFR-TKI耐药旁路激活相关内容,小编特此整理。

图1. 三代EGFR-TKI的获得性耐药机制

(EGFR通路相关:EGFR通路的三级突变、T790M丢失、EGFR扩增;旁路激活相关:MET扩增、HER2扩增、FGFR通路异常、IGF1R和AXL的异常激活等;以及下游通路激活,组织学类型转化等)

耐药机制

(1) MET扩增

间质表皮转化因子(c-Met)属于酪氨酸激酶受体,c-Met的扩增在第⼀代和第三代EGFR-TKI耐药中发挥着重要的作⽤,当肝细胞生长因子(HGF)配体与c-Met结合时,c-Met被激活,诱导细胞内酪氨酸残基的同源二聚体化和磷酸化,从而激活下游RAS/ERK/MAPK和PI3K-AKT信号通路,这些通路可驱动细胞存活、增殖、运动、迁移、侵袭、血管生成和上皮间质转化(EMT),在存在EGFR抑制剂的情况下提供旁路通路。

AURA3研究表明,19%(14/73)的患者在奥希替尼二线治疗后出现MET基因扩增,这是继C797S突变之后第二常见的耐药原因。而在Le等人的研究中MET扩增的发生率为14%(6/42)。在FLAURA研究中,奥希替尼一线治疗耐药的患者MET扩增的发生率为15%(14/91),超过C797S突变的7%(6/91)。MET扩增也是rociletinib最常见的耐药机制之一,MET扩增的发生率在8%-26%,而在abivertinib耐药的患者中,MET扩增的发生率为10%。

(2) HER2扩增

人类表皮生长因子受体-2(HER2)属于EGFR家族,HER2扩增可持续作用于EGFR下游PI3K/AKT和MAPK信号通路,从而介导奥希替尼耐药。在AURA3研究中,奥希替尼二线治疗耐药的患者中,有6%(4/73)发生HER2扩增,Le等人的研究中有10%(4/42)发生HER2扩增。在FLAURA研究中,对于对奥希替尼一线治疗耐药的患者,HER2扩增的发生率为2%(2/91)。

此外,在奥希替尼耐药患者中也发现了HER2 e20ins和E1247K突变。最近的一项体外研究发现,HER2 D16可以形成同源二聚体,并激活非小细胞肺癌(NSCLC)细胞的下游信号通路,从而导致奥希替尼的获得性耐药。此外,HER2扩增也发生在rociletinib耐药的患者中,发生率为9%。

(3) FGFR信号通路异常

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号通路可调节细胞增殖、迁移、周期进展、代谢和存活。Kim等人发现,在对奥希替尼耐药的患者中,FGFR1扩增和FGF2表达上调,表明FGF2-FGFR1自分泌环路可能与奥希替尼耐药相关。Ou SI等人的研究通过检测循环肿瘤DNA(ctDNA),结果显示FGFR3-TACC3融合突变存在于携T790M突变的患者中。以上这些研究结果表明,FGFR信号通路异常可能会导致第三代EGFR-TKI耐药。

(4) IGF1R异常激活

胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)存在于多种组织、细胞中,如肌肉、软骨、骨骼和脑。它是一种酪氨酸激酶受体,参与包括肺癌在内的多种恶性肿瘤的发生和发展。IGF1R的异常会通过EGFR旁路信号通路的激活对第三代EGFR‐TKI产生耐药。Manabe等人首次证实奥希替尼继发性耐药的因素包括了肺癌细胞中胰岛素生长因子2(IGF2)自分泌介导的IGF1R信号通路激活,因患者的免疫组化显示了IGF2表达水平的增加。

(5) Anexelekto(AXL)激活

AXL是受体酪氨酸激酶中的一员,参与细胞存活、增殖、迁移和代谢的调节。Taniguchi等人的一项研究证明,AXL的过表达与奥希替尼的疗效欠佳有关。此外还有研究显示,在abivertinib耐药的患者中也检测到AXL扩增。因此,AXL激活和AXL扩增可能是导致第三代EGFR-TKI原发和继发耐药的机制之一。

全文完。

参考文献:

[1] He J, Huang Z, Han L, et al. Mechanisms and management of 3rd-generation EGFR-TKI resistance in advanced non-small cell lung cancer[J]. International journal of oncology, 2021, 59(5): 1-20.

*本材料由阿斯利康提供,仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流,不用于推广目的。

审批编号:CN-123601;过期日期:2024-2-6

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