临床研究已证实选择性MET抑制剂赛沃替尼对携带MET 14号外显子（MET ex14）跳跃突变（MET 14跳突）非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗有效。既往有研究尝试探索接受MET抑制剂治疗携带MET 14跳突NSCLC患者的预后预测标志物，但所得结论多数仅限于临床病理特征及组织分子特征。本文基于一项关键II期研究，对接受赛沃替尼治疗的MET 14跳突NSCLC患者外周血标本进行事后分析，探索MET 14跳突NSCLC患者循环肿瘤DNA（ctDNA）标志物，或可成为此类患者便捷、无创的疗效及预后预测标志物。
背景
MET 14跳突是一种新兴的NSCLC生物标志物和治疗靶点，在肺腺癌（LUAD）和肺肉瘤样癌（PSC）中发生率约为3%和8%-32%。携带MET 14跳突的NSCLC侵袭性更强，预后相对较差，治疗选择有限。然而，由于参与MET抑制剂相关临床试验的患者大多数诊断为LUAD，在MET 14跳突阳性PSC患者中，选择性MET抑制剂的活性尚不清楚。赛沃替尼（AZD6094）是一种新型，有效的和高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂。此前，有临床研究（NCT02897479）评估了赛沃替尼用于MET 14跳突阳性NSCLC的疗效，该研究招募了迄今为止最多的PSC患者（占全队列超过三分之一）。该研究中，赛沃替尼显示出42.9%的客观应答率（ORR）和6.8个月的中位无进展生存期（PFS）。赛沃替尼是第一个证实在MET 14跳突阳性PSC患者有临床活性的MET抑制剂。
由于肿瘤病灶的不可及性、组织数量和质量不足或肿瘤内异质性的限制，肿瘤活检难以反复进行。相对地，ctDNA可以随着肿瘤的演变和治疗，非侵入性地监测外周血DNA变化。基于ctDNA的下一代测序（NGS）平台允许同时筛选多个基因，被广泛用于NSCLC诊治和分子分型。目前尚无基于ctDNA生物标记物，纵向监测MET抑制剂治疗反应和耐药性研究。此外，PSC基因组图谱，尤其是随着治疗演进的基因组图谱相关研究数据有限。在本次II期研究（NCT02897479）事后分析中，研究者评估了包括MET ex14在内的ctDNA生物标记物与包括PSC在内的MET 14跳突阳性NSCLC患者临床结局和耐药性发展的相关性。
研究结果
II期研究登记的70例患者中，66例留有基线血浆样本的患者被纳入这项时候分析。在入组患者中，46例（70%）患者可检测到的基线MET ex14，其中24例患者在赛沃替尼治疗的前6周内留有治疗后血浆样本（即可评估ctDNA清除情况）。在可评估ctDNA清除情况的患者中，13例（54%）达到MET ex14清除。除了24例可评估清除情况的患者外，14例患者基线血浆无法检测到MET ex14的患者也留有治疗后样本，总共38例患者进行了至少一次治疗后ctDNA测序。留有基线和治疗后配对样本的38例患者中，有22例患者出现了疾病进展。相较于基线血浆样本MET ex14阴性的患者，MET ex14阳性者肿瘤大小（中位数95.6mm vs 51.8 mm）、ctDNA含量（107.0ng vs 59.1ng）和基于外周血的肿瘤突变负荷（bTMB，5.29 vs 1.06）显著更大/高。此外，基线MET ex14阳性者更有可能诊断为PSC（41% vs 15%），ECOG体能状态评分⩾1（91%对60%）（表1）。
表1. 入组患者的基线特征与比较
在基线MET ex14阳性组中，赛沃替尼总有效率为52.2%（24/46），而在MET ex14阴性组中为30.0%（6/20）（p=0.096），两组患者中位PFS分别为5.6个月与13.8个月（HR，1.77；95%CI，0.88-3.57；p=0.108；图1A），中位OS分别为10.9个月和未达到（HR，3.26；95%CI，1.35-7.89；p=0.006；图1B）。使用纳入三个协变量（基线MET ex14状态、ctDNA含量和bTMB水平）的多变量Cox比例风险模型，基线MET ex14阳性组相较于阴性组PFS HR为2.68（95%CI 1.22-5.91；p=0.015），而OS HR为3.72（95%CI 1.44-9.59；p=0.007）。
图1. 基线血浆样本MET ex14阳性组与阴性组PFS（A）和OS（B）生存曲线比较。值得注意的是，治疗后血浆MET ex14清除的患者的ORR为92.3%（12/13），显著高于未达到清除患者的36.4%（4/11；p=0.0078；图2A）。首次清除时间的中位数为1.3个月（范围为0.7-1.5），这与肿瘤首次达到部分缓解的时间大致相同（图2B）。治疗后MET ex14达到清除与未达到清除患者的中位PFS分别为11.0个月和5.6月（HR，0.44；95%CI，0.2-1.3；p=0.1225；图3A），中位OS分别为35.8个月和9.5个月（HR，0.31；95%CI，0.1-1.0；p=0.0397；图3B）。
图2. （A）治疗后METex14清除对与靶病灶的最深缓解和最佳总体反应的关系；（B）达首次METex14清除的时间。
图3 治疗后血浆样本MET ex14清除与未清除组PFS（A）和OS（B）生存曲线比较。纳入研究的66例患者中，22例（33.3%）诊断为PSC，而其他患者为NSCLC非PSC亚型（主要是LUAD）。与其他NSCLC亚型患者相比，PSC患者的肿瘤大小和ctDNA含量明显更大/高，更可能为基线MET ex14阳性（86% vs 61%；p=0.0483）。在其他NSCLC亚型患者中，基线MET ex14状态与ORR、PFS和OS显著相关，但在PSC患者中无显著相关性。在PSC和其他NSCLC亚型的两个亚组中，治疗后MET ex14清除均与更高的ORR和更长的PFS和OS有关，尽管未达到统计显著水平。
基线阳性的共突变基因主要发生于受体酪氨酸激酶（RTK）-Ras-磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、DNA损伤、细胞周期以及转录和表观遗传调节等途径。最常见的与MET ex14共存的基因改变是在11/22例（50.0%）PSC患者以及10/44例（22.7%）其他NSCLC亚型患者中可检测到的TP53突变。除TP53突变外，其他常见变异的基因包括PSC亚组中的POT1、TERT和KRAS，以及其他NSCLC亚组的DNMT3A。由于样本量原因，仅能分析最常见的共突变基因突变——TP53突变与临床结局的关系。携带突变型TP53 ctDNA的患者（n=21）ORR值为47.6%，而携带野生型TP53 ctDNA的患者（n=45）ORR值为44.4%（p=0.8094），中位PFS分别为5.52个月和6.87个月（HR，0.79；95%CI，0.42-1.50；p=0.4735），中位OS分别为10.91个月和17.31个月（HR，0.71；95% CI，0.36–1.43；p=0.3415）。
结论
基于ctDNA的基线和治疗中NGS分析有可能对MET 14跳突PSC和其他NSCLC亚型患者使用赛沃替尼治疗后的临床结局进行初步预测和纵向监测。具体地说，基线血浆样本MET ex14阴性或治疗后清除可能预示着更好的临床结局。基于ctDNA的NGS分析是评估赛沃替尼获得性耐药潜在机制的非侵入方法，这可能为后续个性化靶向或联合治疗提供信息。
参考文献：
[1]Yu Y, Ren Y, Fang J, et al. Circulating tumour DNA biomarkers in savolitinib-treated patients with non-small cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping alterations: a post hoc analysis of a pivotal phase 2 study. Ther Adv Med Oncol. 2022;14:17588359221133546. Published 2022 Oct 31. doi:10.1177/17588359221133546。
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