*仅供医学专业人士阅读参考
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是携带EGFR突变（EGFRm）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗。目前，EGFR-TKI已经历了几代的发展，第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼，埃克替尼；第二代TKI包括阿法替尼，达克替尼，与第一代不同，第二代TKI对EGFR酪氨酸激酶结构域具有不可逆的抑制作用；第三代EGFR-TKI则可抑制T790M这个常见的获得性一、二代TKI耐药突变，包括奥希替尼，阿美替尼，伏美替尼等[1]。以FLAURA研究为例，本文对第三代EGFR-TKI的疗效和安全性进行讨论。
FLAURA研究设计
FLAURA研究[2]是一项双盲、随机、Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼对比吉非替尼或厄洛替尼的标准治疗方案在既往未经治疗，且EGFRm（19del、21L858R）晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。该研究主要终点为经研究者评估的无进展生存期（PFS），次要种终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、安全性和生活质量评分（HRQoL）。2018年，《N Engl J Med》发布了该研究PFS数据，奥希替尼相比吉非替尼/厄洛替尼可延长患者的PFS（18.9个月vs10.2个月，HR=0.46），疾病进展风险降低54%[2]，本文则主要针对2020年发表于《N Engl J Med》杂志的FLAURA研究OS及安全性分析结果进行介绍。
该研究共纳入来自29个国家的556名未经治疗，且携带EGFRm（19del、21L858R）的局晚期或晚期NSCLC患者，并根据EGFR突变状态(ex19 del或L858R)和种族(亚洲或非亚洲)对其进行分层。经1:1的比例随机分配后，奥希替尼组（n=279）和吉非替尼/厄洛替尼组（n=279）基线特征基本一致，两组分别有53例(19%)、63例(23%)患者基线存在脑转移。
两组患者每天口服一次（qd po）奥希替尼80mg或吉非替尼250mg/厄洛替尼150mg。若吉非替尼/厄洛替尼组出现疾病进展（PD）且基因检测为T90M突变，则可进行奥希替尼交叉治疗。在初步截止数据收集后，对两组患者进行肿瘤评估，若发生PD，则每6周进行一次生存期评估，直到最终分析OS。
FLAURA研究患者OS及安全性结果
数据收集截止时，奥希替尼组OS中位随访时间为35.8个月，对照组为27个月；奥希替尼组中位药物暴露时间为20.7个月，对照组为11.5个月。
两组患者OS结果[3]为：
奥希替尼组中位OS为38.6个月，吉非替尼/厄洛替尼组为31.8个月，P=0.046，HR=0.80。
奥希替尼组3年OS率为54%，吉非替尼/厄洛替尼组为44%，3年后仍接受奥希替尼一线治疗的患者比例为28%，而吉非替尼/厄洛替尼组继续接受原EGFR-TKI治疗的比例仅为9%。
图1.奥希替尼组、吉非替尼/厄洛替尼组OS数据两组患者安全性结果为：
任何级别AE在两组患者中的发生率为98%。
奥希替尼组中42%的患者，吉非替尼/厄洛替尼组中47%的患者报告了3级或以上不良事件（AE）。
讨论
从以上的研究结果可以看出，对比吉非替尼/厄洛替尼，EGFRm（19del/21L858R）晚期NSCLC患者接受奥希替尼可延长PFS，并实现OS的获益。较之于吉非替尼/厄洛替尼组，奥希替尼组平均OS延长可达6.8个月，死亡风险降低20%，患者预后得到改善。值得强调的是，当研究随访至36个月时，奥希替尼组继续接受试验药物的患者数量是对照组的3倍，其药物暴露时间更长，但奥希替尼组并未观察到新的安全信号，两组患者中3级或更高级别的AE和因AE而停止治疗的发生率相似，且常见AE均为腹泻（60%、58%）、皮疹或痤疮（59%、79%）、皮肤干燥（38%、28%）等。
中枢神经系统（CNS）转移在EGFRm NSCLC较为常见，约25%的EGFRm患者在诊断时检测到CNS转移，约50%的患者于诊断后3年内发生转移[4]。相比于一代/二代EGFR-TKI，三代TKI血脑屏障穿透能力明显增强，药物入脑浓度更高，多项临床研究也显示三代TKI用于EGFRm NSCLC伴CNS转移患者具有良好的有效性和安全性[3、5、6、7]。FLAURA研究中，奥希替尼组和吉非替尼/厄洛替尼组脑转移患者18个月PFS率分别为58%、40%，cFAS集中，奥希替尼组的CR率达到了41%。AENEAS研究[5]也揭示了类似的结果。AENEAS研究研究是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，旨在评估第三代EGFR-TKI阿美替尼对比吉非替尼治疗既往未经治疗的EGFRm（19del、21L858R）局晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性，主要终点为PFS，次要终点为OS、ORR、DoR、DCR、缓解深度（DepOR）和安全性。AENEAS研究CNS亚组分析显示，cFAS集中，阿美替尼组和吉非替尼组的18个月PFS率分别为59.7%、9.2%，阿美替尼组CR率为23.5%[6]。另一项值得关注的研究是FURLONG研究，该研究[7、8]旨在比较伏美替尼与吉非替尼一线治疗EGFRm（19Del、21L858R）的局晚期或转移性NSCLC的疗效及安全性，主要终点是BICR评估的PFS，次要终点是由研究者评估的PFS、OS、ORR、DCR、DoR、DepOR、疾病进展时间（TTP）和安全性。其研究结果显示，在60名（17%）有可测量CNS病变的患者中，伏美替尼组CNS DepOR最小二乘平均值为62%，吉非替尼组为39%，平均差为23%（p=0.0011），在cEFR集中，伏美替尼组9%的患者达到了CR，cFAS集中，伏美替尼组CR率为0%。
耐药问题是靶向治疗难以避免的挑战，EGFR T790M为患者接受一、二代EGFR-TKI治疗后常见的耐药突变[2]，基于对T790M突变有效的抑制作用，三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药已成为一代/二代TKI治疗进展后伴T790M突变患者的一级推荐[9]。而在FLAURA研究中，交叉使用奥希替尼是吉非替尼/厄洛替尼组最常见的二线治疗选择，在180例启动二线治疗的对照组患者中，85例（47%）患者选择奥希替尼作为二线治疗药物。AENEAS研究也允许吉非替尼组患者出现PD且基因检测为T90M突变后可使用阿美替尼治疗，至2021年1月15日，阿美替尼组共有93例患者（43.5%），吉非替尼组有34例患者（15.8%）继续接受研究药物治疗，吉非替尼组有41例（19.1%）患者接受了至少一次阿美替尼交叉治疗[5]。
总结
在吉非替尼/厄洛替尼组可交叉使用奥希替尼、两组患者存在药物暴露时间差异的情况下，奥希替尼组、吉非替尼/厄洛替尼组OS分别为38.6个月和31.8个月。这一结果进一步证实，对于EGFRm NSCLC患者而言，三代EGFR-TKI可提供更好的治疗选择。
参考文献
[1]Mountzios G. Making progress in epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant non-small cell lung cancer by surpassing resistance: third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs). Ann Transl Med. 2018 Apr;6(8):140.
[2]Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:113-25.
[3]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
[4]Rangachari D, Yamaguchi N, VanderLaan PA, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers. Lung Cancer. 2015 Apr;88(1):108-11. doi: 10.1016/j.lungcan.2015.01.020. Epub 2015 Feb 4.
[5][5]Lu S, Dong X, Jian H, Chen J, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171.
[6]Lu S, Dong X, Jian H, Chen J, et al. Aumolertinib activity in patients with CNS metastases and EGFR-mutated NSCLC treated in the randomized double-blind phase III trial (AENEAS)[OL].ASCO 2022.(2022-05-27).
[7]Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Central Nervous System Efficacy of Furmonertinib (AST2818) Versus Gefitinib as First-Line Treatment for EGFR-Mutated NSCLC: Results From the FURLONG Study. J Thorac Oncol. 2022 Nov;17(11):1297-1305.
[8]Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022 Nov;10(11):1019-1028.
[9]Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) Non-small Cell Lung Cancer Committee; Anti-cancer Drug Safety Management Committee (ASMC). [Consensus on Application of Third-generation EGFR-TKI in EGFR Mutated NSCLC (2022 Version)]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2022 Sep 20;25(9):627-641.
