（报告出品方/作者：德邦证券，陈铁林、王绍玲）
1.结核病：我国疾病负担全球第二
结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，其主要表现为肺结核病（俗称 “肺痨”），占各器官结核病总数的 80%~90%。据 WHO2019 年公布的全球死因 数据，结核病是单一传染源的头号死亡原因，也是全球第 13 大死因，而我国结核 病负担全球第二，且潜在感染人群占全人群的 17%。
1.1. 疾病概况：传染性强，病原携带者众多，极易出现耐药
结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，人体各器官系统都有可能 受到结核菌感染。根据我国《结核病分类》，结核病分为：1）结核分枝杆菌潜伏 感染者；2）活动性结核病；3）非活动性结核病。其中按照病变部位，活动性结 核病可分为肺外结核与肺结核、非活动性结核病可分为非活动性肺外结核病与非 活动性结核病。
结核病中，以肺结核、乳房结核及肠结核最为常见，或导致严重并发症。肺 结核患者主要症状为长期顽固性干咳，严重可致呼吸困难。乳房结核患者主要症 状为乳房淋巴结肿大，严重可致乳腺萎缩和泌乳停止。肠结核主要表现为消瘦、 便秘，严重可致粪便带血或脓汁。
大部分感染者与细菌共存，潜在感染者众多，弱免疫感染者可能发生疾病进 展。结核杆菌侵入机体后的感染和发病过程可分为起始期、T 细胞反应期、共生期和 细胞外繁殖传播期。大多数感染者发展至 T 细胞反应期，仅少数发生原发性结核病。 大部分感染者会与细菌处于共生状态，成为潜在感染人群，如果机体的抵抗力很弱， 则疾病会进展，可能进入血液系统,散布全身,引起其它组织器官或者脏器的结核病 的发生,或者引发全身性结核的发生。
结核耐药后治疗难度大，预防性治疗意义重大。据 WHO 估算，首次诊断患有 耐多药结核病的结核病人比例为 3-4%，接受过结核病治疗后的耐多药结核病人为 18- 21%。当前我国耐多药结核病的治愈率仅 52%，因此，结核病患者一旦出现耐药， 预后极差，并且对患者及家属、社会都会造成极大的负担。因此，预防性治疗的意 义重大。
结核杆菌主要通过飞沫核传染，传染性较强。结核菌感染主要见于人与人之 间,传染源是肺结核病患者，患者急剧呼气时（咳嗽、喷嚏、大声说话）通过呼吸 道将含有结核菌的飞沫传播到空气中，形成以单个结核菌为核心的较轻飞沫核在 空气中飘浮，未被太阳光杀死的结核菌被未受感染的人吸入，结核菌便会侵入新 宿主，因此，结核病的传染性相对较强，基本传染数 R0 为 4.3 约是新冠原始株的 1.5 倍。
1.2. 流行病学：我国疾病负担全球第二，潜在感染者逾 2 亿
据 WHO《2021 年全球结核病报告》估算，2020 年全球新发结核病患者 987 万，发病率为 127/10 万，其中 HIV 感染者约占 8%，在所有结核病新发病例中， 大于 15 岁的男性患者占 58%，大于 15 岁的女性占 35%，儿童占 7%。
新冠大流行逆转全球减少结核死亡人数的进展，首次同比增加。2020 年，全 球 HIV 阴性人群的结核病死亡数从 2019 年的 120 万增加到 130 万，HIV阳性人 群的结核死亡人数由 2019 年 20.9 万人增加至 21.4 万人，这是自 2005 年以来结 核病死亡数首次增加。
在 30 个结核病高负担国家中我国估算结核病发病数排第 2 位，仅次于印度 （259 万）。据估算，2020 年我国结核新发患者数为 84.2 万，总发病率为 59/10 万人。HIV 阳性结核病发病人数 1.2 万，发病率为 0.84/10 万人。同时 HIV阴性 结核病死亡数 3 万，结核死亡率为 2.1/10 万，HIV 阳性结核病死亡数 2100 人， 结核死亡率为 0.15/10 万。整体上，我国疾病负担巨大主要系我国人口基数庞大 所致。
结核分枝杆菌潜伏感染者（LTBI）数量众多，预防性治疗进展缓慢。据估算， 全球近 1/3 的人感染结核杆菌，感染人数约 20 亿。我国潜在感染人群占全人群的 17%，估算我国 LTBI数逾2 亿。研究表明，5%-10%的 LTBI者将会在一生的某 个时期发生结核病。2018 年“第 73 届联合国大会防治结核病问题高级别会议” 曾提出阶段性目标：2018-2022 年全球要完成 3000 万 LTBI高危人群的抗结核预 防性治疗，截至 2020 年，全球完成 抗结核预防性治疗的人数为 870 万，完成率仅为 29%。
1.3. 防控策略：全球结核病防控偏离预期，现状依旧严峻
全球结核病防控偏离预期，创新诊疗手段需求迫切。WHO《终止结核病战略》 的目标是，到 2030 年，以 2015 年为基线，将结核病死亡数减少 90%，结核病发 病率减少 80%。该战略为 2020 年确定的目标是，将结核病发病率降低 20%，结 核病死亡数减少 35%。WHO 指出，为实现 2030 年全球结核病目标，需 要在 2025 年年底前实现技术突破，提供快速简便且可负担的医疗点检测，并需要 提供新的、更安全和更有效的治疗工具和疫苗。
我国高度重视结核防控，政策频出。2013 年，卫生部发布《结核病防治管理 办法》明确各级卫生行政部门与结核病防治相关机构的职责；2017 年，国务院办 公厅发布《“十三五”全国结核病防治规划》提出到 2020 年，全国肺结核发病率下 降到 58/10 万的总体目标；2017 年，国家卫健委与教育部联合发布《关于印发学 校结核病防控工作规范（2017 版）的通知》，提出将结核病检查项目作为学校新 生入学体检和教职员工常规体检的必查内容；2019 年，卫健委联合其他七部门发 文《遏制结核病行动计划（2019—2022 年）》，指出我国结核病流行形势仍然严峻 的现状，并且提出到 2022 年，要将全国肺结核发病率降至 55/10 万以下，死亡率 维持在较低水平（3/10 万以下）。
我国结核病形式仍然严峻，高质量诊断及预防技术需求迫切。肺结核根治疗 程长、易复发、且容易产生耐药，因此肺结核的防治是一项世界难题。《遏制结核 病行动计划（2019—2022 年）》在结核病诊疗服务质量提升行动中指出，需要推 广方便、快捷的结核病检测技术，提高患者诊断准确性，以最大限度发现患者。 在结核病科学研究和防治能力提升行动中指出，需要探索拥有自主知识产权的结 核病新型诊断技术，支持新型疫苗自主研发，鼓励国产抗结核药创新。
2.结核防控的重中之重：潜伏感染人群的筛查与干预
结核病的防控需要三级预防协同发力，从各个阶段干预结核病对人群的影响： 1）结核的第一级预防是预防结核菌感染的发生和阻止结核病的根本措施，其中包 括卡介苗的接种、自我保健和健康教育；2）第二级预防为筛查，早发现、早诊断、 早治疗；3）第三级预防为预防性治疗，防止肺结核患者病情恶化。（报告来源：未来智库）
2.1. 一级预防：卡介苗应用广泛，但无法完全阻止结核病情蔓延
自 1921 年以来，BCG 疫苗（卡介苗）一直被广泛用于预防抗结核病疫苗， 该疫苗由牛结核分枝杆菌减毒而来，对婴幼儿播散性结核病具有很好的保护作用， 在全球范围内已经接种超过 40 亿人，据 WHO 统计，卡介苗全球覆盖率＞84%， 并且我国已将卡介苗纳入国家免疫规划，新生儿在出生时均须接种卡介苗，和乙 肝疫苗一起被称为“出生第一针”。
卡介苗的广泛接种并不能有效阻止结核病情蔓延。事实上，BCG的广泛接种 并没有阻止结核病在全球范围内的蔓延，主要基于两点原因：1）保护效果仅能持 续 15 年，其保护效果会随着接种时间的延长而逐步降低，并不能对青少年及成年 人群产生较好的保护作用。BCG 对成人型肺结核的保护率一般为 40%- 60%，如上所述，在 2020 年全球所有结核病新发病例中，大于 15 岁的男性患者 占 58%，其是结核病的主要易感人群。2）复种不能增强免疫效果，WHO 曾发表 《关于卡介苗复种预防结核病声明》，提出卡介苗的复种效果无法得到证实，不提 倡复种，因此卡介苗并不能完全满足结核防控的需求，需要更多有效的防控方案 协同防控结核病。
2.2. 二级预防：肺结核诊断尚无金标准，EC 或将成为高性价比筛查 方法
肺结核的诊断是以细菌学实验室检查为主，结合胸部影像学、流行病学和临 床表现、必要的辅助检查及鉴别诊断，进行综合分析作出的。咳嗽、咳痰≧2 周或 咯血是发现和诊断肺结核的重要线索。痰涂片显微镜检查是发现传染性肺结核患 者最主要的方法。
指南中指出，若影像学表现不典型、结核菌检查阴性，无法确定是否为肺结 核时，可进行以下检查：1）TST；2）IGRA、结核抗体检测；3）胸部 CT（需与 其他疾病鉴别诊断时）；4）支气管镜检查（疑存在气管、支气管结核或肿瘤者）； 5）气管、支气管黏膜、胸膜、肺组织活体组织检查。
2.2.1. LTBI 诊断缺乏金标准，诊断新技术需求迫切
针对重点人群筛查及预防治疗。LTBI 人数众多，若均进行筛查及预防治疗， 医疗花费巨大，管理困难，因此 WHO 推荐对特定人群进行筛查：并发 HIV感染、 成人及儿童结核病密切接触者、接受免疫抑制剂治疗的患者，以及透析、器官移 植、矽肺病患者进行 LTBI筛查，除此之外，学校结核疫情时有发生，因此新生入 学体检 LTBI 的筛查同样重要。同时，《中国结核病预防控制工作技术规范（2020 年版）》要求对特定人群开展结核预防性治疗。
目前 LTBI 诊断缺乏金标准，因为没有检测技术可找到机体内的结核杆菌， 因此和诊断 LTBI的原理是检测结核病特异性免疫反应。在微卡上市前，结核病的 筛查手段主要为结核菌素皮肤试验（TST）、γ 干扰素释放试验分析技术（IGRA）。
TST：通过皮内注射结核菌素，并根据注射部位的皮肤状况诊断结核杆菌感 染。其具有价格便宜，操作简单等优点，被广泛用于结核病的筛查。由于结核菌 素有 200 多种抗原成分，其中部分与卡介苗（BCG）和非结核分枝杆菌的抗原成 分相同，因此检测结果会出现假阳性。
IGRA：结核感染者体内存在特异的效应 T 淋巴细胞，再次受到结核抗原刺 激时会分泌 INF-r。IGRA利用结核分枝杆菌株系表达的抗原刺激外周血单核细胞 产生 IFN-γ 来进行结核病诊断。IGRA 的灵敏度及特异性高，获得有意义结果的 几率均超过 96%，但其检测过程需要抽血，并且对设备要求高，不利于广泛应用。
2.3. 三级预防：针对 LTBI 的预防性治疗意义重大
2.3.1. 联合用药治疗：化药副作用大、依从性差
根据《中国结核防治规划实施工作指南》凡被确诊为活动性肺结核的患者都 是化疗的对象，其中痰涂片阳性的肺结核患者是化疗的主要对象，尤以新涂阳肺 结核患者为重点。免费化疗对象：1）初治活动性肺结核患者；2）复治涂阳肺结 核患者（对复治涂阳患者提供一次标准短程化疗方案治疗）。免费内容：由结防机 构或定点医院为患者免费提供指南化疗方案中规定的抗结核治疗药品等。
目前的临床疗法多为联合用药，根据《肺结核基层合理用药指南》，对于初治 活动性肺结核，通常选用 2HRZE/4HR 方案，即强化期使用异烟肼、利福平、吡 嗪酰胺、乙胺丁醇，1 次/d，共 2 个月；巩固期使用异烟肼、利福平，1 次/d，共 4 个月。若强化期第 2 个月末痰涂片仍阳性，强化方案可延长 1 个月，总疗程 6 个月不变。对粟粒型肺结核或结核性胸膜炎上述疗程可适当延长，强化期为 3 个 月，巩固期 6~9 个月，总疗程 9~12 个月。在异烟肼高耐药地区，可选择 2HRZE/4HRE 方案。联合用药对多药耐药菌株的产生具有预防作用，但易引起较 多不良反应，联合用药治疗需要坚持 6 个月以上，患者的临床依从性差。
2.3.2. 预防性治疗：疗程长、不良反应大且停药后保护效果迅速消失
目前预防 LTBI 人群发生疾病进展的常用方法为化学预防性治疗，主要药物 有异烟肼、利福喷丁及利福平，治疗方案为：1）每日 1 次，6~9 个月服用异烟肼； 2）每周 2 次，3 个月服用异烟肼联合利福喷丁；3）每日 1 次、3 个月服用异烟肼 联合利福平；4）每日 1 次、4 个月服用利福平。
预防性治疗仍存在停药后发病率上升的问题。对 LTBI人群进行筛查并预防性 治疗可降低高危人群发病率，但化学预防性治疗疗程长、且可能有药物不良反应 以及耐药性等问题；且有研究显示在结核高负担国家，预防性治疗期间，结核病 发病率下降，停药 12-18 个月，发病率逐渐上升，保护效果迅速消失，因此预防 性治疗可能并不是最优的 LTBI 患者干预手段。
3.全球加速研发结核疫苗，中国率先推出诊断+微卡方案
由于卡介苗预防效果有限，全球正在加速研发新型结核疫苗，据 WHO 统计， 截至 2019 年，全球一共有 14 种在研新型结核疫苗，按照技术工艺主要可分为基 因工程疫苗、亚单位疫苗、活疫苗等。
3.1. 智飞龙科马预防用产品率先上市，康希诺加强苗研发进展顺利
智飞微卡成全球第一个获批预防用生物制品，康希诺结核加强苗研发进展顺 利：中国制药企业积极参与新型结核疫苗上市研发，2021 年 6 月，智飞龙科马的 注射用母牛分枝杆菌获得中国 NMPA批准，用于预防潜伏感染人群发生肺结核疾 病，成为全球第一个成人用预防用生物制品。康希诺正在研发一款针对适用年龄 为 4-18 岁的卡介苗初免人群的结核病加强疫苗，该疫苗在Ⅰa 期临床试验中显示 出良好的安全性与耐受性，目前正在加拿大进行Ⅰb 期临床试验，评价其安全性及 其在血液及肺部刺激所产生的免疫应答。同时，智飞正在研发一款基础免疫用结 核病疫苗（AEC/BCO2）正在进行Ⅰ期临床试验。加强苗虽然临床进展顺利，但 均处于临床早期，短期内结核防控仍需其他解决方案。
3.2. EC 诊断试剂（宜卡）：针对 LTBI 检测的诊断新技术
EC 诊断试剂兼顾效果与可及性，有望逐步替代 TST 检测。智飞的 EC 诊断 试剂于 2013 年 5 月份获得临床批件，于 2017 年完成Ⅲ期安全性、有效性验证。 用法为通过皮试反应，诊断结核杆菌感染。其检测结果不受卡介苗接种的影响， 灵敏度、特异度优于 TST 检测，在临床试验中，卡介苗接种后诊断结核杆菌感染 的特异性结果显示：EC 的诊断特异度为 92.7%，而 TST 检测的诊断特异度为 26.6%。EC 用法为皮内注射，无须抽血，操作方便，能够大规模推广使用。并且 宜卡可与结核菌素皮肤试验联合使用，可进一步区分卡介苗接种的阳性结果。
据 2021 结核潜伏感染筛查与预防治疗新技术发布会暨高峰论坛数据：1）在 结核病辅助诊断效果上，EC、特异性γ-IFN 与 TB-PPD 在结核病患者中的检测结 果一致性较好，阳性检出率均在 90%以上；2）在卡介苗接种与结核杆菌感染鉴别 效果上，EC 与 T-SPOT 法具有非常高的一致性，表明 EC 能够很好地区分卡介苗 接种者与结核杆菌感染者。
3.3. 微卡：首个针对 LTBI 人群的预防用生物制品
注射用母牛分枝杆菌（微卡）是首个针对潜伏感染人群（LTBI）的预防性生 物制品，是 WHO 在“结核病研究与发展战略划”中推荐的唯一免疫制剂，临床 试验入组 1 万结合潜伏感染人群，研究持续近 5 年，于 2021 年 6 月获得国家药 品注册证书，适用于 15-65 岁结核分枝杆菌潜伏感染人群，预防潜伏感染人群发 生肺结核疾病。
据 2021 结核潜伏感染筛查与预防治疗新技术发布会暨高峰论坛数据：微卡 的保护率达到 54.7%、完成率为 95.2%。相比于化学药物，微卡具有较高且明确 的保护率、更高的完成率、更简便的用药程序、更长的保护周期、更高的安全性， 且不产生耐药。微卡的上市为我国 LTBI者预防性治疗提供了更优解，对结核防控 具有重要的促进作用。（报告来源：未来智库）
3.4. 微卡累计市场空间或超 400 亿
乐观预计国内结核苗的累计市场空间或超 400 亿。预计未来接受 EC 筛查人 数达到 2 亿人，在乐观/中性/保守估计下，微卡未来接种率能达到 60%/50%/40%， 按照微卡当前中标价进行估算，乐观估计微卡未来累计市场空间超过 400 亿。
4.重点公司分析
4.1. 智飞生物：结核矩阵布局全面，EC+微卡重磅上市
智飞生物结核矩阵布局全面，“诊断+预防+治疗”体系完善。公司目前针对 结核病的上市产品有注射用母牛分枝杆菌（微卡）、重组结核杆菌融合蛋白（EC） （宜卡），在研产品有皮内注射用卡介苗、卡介菌纯蛋白衍生物以及冻干重组结核 疫苗（AEC/BC02），均处于临床Ⅰ期阶段。
EC+微卡重磅上市，有望成为同品类最优解。1）EC 诊断试剂兼顾效果与可 及性，其检测结果不受卡介苗接种的影响，在临床试验中，卡介苗接种后诊断结核 杆菌感染的特异性结果显示：EC 的诊断特异度为 92.7%，而 TST 检测的诊断特 异度为 26.6%，未来有望逐步替代 TST 检测；2）微卡是首个针对潜伏感染人群 （LTBI）的预防性疫苗，根据临床数据，微卡的保护率达到 54.7%、完成率为95.2%。 相比于化学药物，微卡具有较高且明确的保护率、更高的完成率、更简便的用药程 序、更长的保护周期、更高的安全性，且不产生耐药。EC+微卡的上市为我国 LTBI 者预防性治疗提供了更优解，对结核防控具有重要的促进作用。
智飞研发管线民营第一，自研产品进入收获期：1）公司研发管线已成民营企 业第一，积极布局 mRNA 疫苗技术；2）重磅产品 EC 试剂+微卡 2022 年开始放 量，有望成为同品类最优解；3）重磅代理产品 HPV 疫苗供不应求，存量空间巨 大，中短期快速增长；4）重组新冠产疫苗Ⅲ期临床数据优异，出口市场值得期待。
4.2 康希诺生物：结核加强针
康希诺结核加强苗研发进展顺利：康希诺正在研发一款针对适用年龄为 4-18 岁的卡介苗初免人群的结核病加强疫苗，该疫苗在Ⅰa 期临床试验中显示出良好的 安全性与耐受性，目前正在加拿大进行Ⅰb 期临床试验，评价其安全性及其在血液 及肺部刺激所产生的的免疫应答。
康希诺是疫苗行业实力新秀，在研管线丰富：1）推出国内首个获批上市的腺 病毒载体新冠疫苗，研发实力强；2）首个产品埃博拉疫苗 Ad5-EBOV 已于 2017 年获新药批准；3）2 款流脑疫苗和 13 价肺炎疫苗有望陆续上市贡献收入。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
精选报告来源：【未来智库】。
