（报告出品方/作者：中信证券，陈竹、甘坛焕）
公司概览：深耕自免与肿瘤领域的差异化新星
专注自免与肿瘤领域，专有平台助力产品研发
康诺亚是一家深度布局生物制药全产业链的创新生物制药公司，具有行业领先的创新 研发实力与快速发展的商业化能力。公司于 2016 年成立，专注于开发自身免疫及肿瘤治 疗领域的创新生物疗法。成立 6 年间，公司围绕核心领域已搭建多元化且具世界范围竞争 力的产品管线，其中自主研发的一类新药 30 余项，共有 10 款产品进入临床阶段，并有 1款获得 FDA 快速通道及孤儿药认定，2 款获得 CDE 突破性疗法认定。公司管线产品包含 一项世界首创 ADC 新药，两项获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持。 2021 年 4 月，公司向港交所递交 IPO 申请并获受理，并于当年 7 月首次公开发售，募集 资金 30 亿元，其中约 60%用于新药研发项目。
专有平台助力创新抗体药物发现，内部研发能力支持产品开发。公司的创新抗体发现 平台，可针对不同的分子靶点发现及改良具有高度生物活性及特异性的候选药物，代表产 品 CM310（IL-4Rα抗体）已经进入临床开发阶段，有望于 2024 年上市。公司专有的新 型 T 细胞重定向（nTCE）平台专注于双特异性抗体的设计与构建，已研发三种处于临床 阶段的候选药物，具有增强 T 细胞介导消灭肿瘤及最小化细胞因子释放综合症的作用，且 在体内及体外研究均能实现长久的 T 细胞应答。此外，公司还拥有生物评估平台与高通量 筛选高产抗体药物表达细胞平台，进一步加强了管线开发能力。公司于成都、上海及北京 均建立了全面一体化平台，使公司得以内部处理关键药物开发过程，并持续改善营运的整 体成本效益。
公司股权结构稳定，管理研发团队经验丰富
公司控制权稳定。公司大股东主要为管理层成员及头部投资机构，股权结构稳定。截 至 2021 年 12 月 31 日，公司主要股东包括 Moonshot Holdings Limited 持股 27.85%，HH KNY Holdings limited（高瓴资本）持股 9.26%，Eagle Hero Management Limited 持股 6.43%。陈博作为董事会主席及行政总裁，凭借受控法团权益及信托顾问实际控制 Moonshot 及 Eagle Hero 的股份，共计 34.28%，以高持股权益保证了公司的稳定性，而 投资机构的注资也为公司开展业务活动提供了充足的资金保障。
公司研发及商业化能力深厚。公司领导人陈博，曾任上海君实的创始人、主席兼行政 总裁，曾领导中国首个获批的国产 PD-1 抗体特瑞普利单抗（拓益）的开发工作，具有丰 富的管理经验与抗体药物开发及商业化能力。公司的高级副总裁王常玉，负责监管公司的 药物发现和开发团队工作，曾领导开发了世界上第一个 PD-1 抗体，即百时美施贵宝的纳 武利尤单抗（O 药）。公司的管理团队平均拥有超过 20 年的行业经验，具有多元化的学科 背景和丰富的专业知识。
差异化铸就管线实力，BD 提速商业化步伐
以差异化疗法为核心，保持行业竞争力。公司专注差异化或已经临床验证机制，通过 公司的一体化平台，在内部完成药物的发现与开发。公司目前已有十款产品进入临床试验 申请及临床阶段，包括单克隆抗体、双特异性抗体与创新性抗体偶联药物（ADC）等，专 注于拥有大量未被满足的临床需求的自身免疫性疾病及癌症领域。公司的核心产品 CM310 为靶向 IL-4α的单克隆抗体，成人特异性皮炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉已经开展 III 期临床试 验，哮喘推进到 II 期，过敏性鼻炎临床试验获批。CM326 为靶向 TSLP 的单克隆抗体， 与 CM310 同为自身免疫疾病产品，多项适应症已进入 I/II 期临床。CM310 与 CM326 均 为各自靶点首个进入临床的国产新药。公司关键产品 CMG901为靶向 Claudin 18.2的 ADC 药物，为中美首个获批临床的同靶点 ADC 产品，针对胃癌及其他实体瘤，已获得美国 FDA 的孤儿药认定与加速通道、CDE 突破性治疗药物认定。公司的其他产品还包括 CM338、 CM313、CM312、CM355、CM336、CM350、CM369 等，均已处于临床阶段。
BD 开发管线深度，合作共赢推进商业化进程。公司成立至今，已通过广泛的商务拓 展与商业化合作，充实了自身的研发与商业化能力，为公司后续的产品规划与开发提供了 资金支持。2017 年，公司与乐普生物子公司上海美雅珂签订合作协议，共同开发 CMG901， 并按 70:30 的比例享有 CMG901 的权益及权利。此外，公司于 2017 年与诺诚健华建立合资企业共同开发 CM355，作为交换，由诺诚健华负担 CM355 临床试验申请获批前的相关 开发费用，并需支付前期付款与里程碑付款。公司还授予石药集团 CM310 与 CM326 两款 产品部分适应症在中国大陆的开发和商业化权利，分别最高可获得合计 3.7 亿元和 5 亿元 人民币的前期付款与开发和销售里程碑付款。
产能储备深厚，临床及商业化团队趋于完善
产能规划完备，支持未来商业化所需。公司现于成都基地拥有三个 200 升及一个 1000 升生物反应器，合计 1600 升产能，于 2019 年投入使用。现有基地还包括小瓶灌装线及预 充注射器灌装线，设计符合中国 NMPA 及美国 FDA 的 cGMP 规定，能够支持现有产品的 研发所需。目前，公司正于成都天府国际生物城建立全新生产基地，新基地占地 113 亩， 工程将分多期进行。公司预计一期将提供 16000 升产能，年底前完成竣工，保证 CM310 等产品后续的上市商业化进程；二期将达到 70000 升产能。新生产基地符合 NMPA、FDA 及欧盟 EMA 的 GMP 标准，助力公司未来的国际化进程。
多地开设办公地点，临床及商业化团队规模已现。为了支持公司未来的商业化需求， 除成都总部外，公司已于上海、北京、武汉、广州等多地分别开设了办公室。公司于三年 前着手建设独立的临床团队，目前人数已达到了 200 人，且在 100 多家医院开展不同的临 床试验，为后续市场化奠定了基础。我们预计年内公司的协调团队将达到 100 人，未来将 行使包括协调及销售在内的多项职责，便于临床与商业化结合。此外，对于三线及以下城 市，公司还可能与经销商进行合作以推进商业化。
行业分析：自免疾病与肿瘤治疗市场迅速发展
自免疾病领域：未被满足临床需求广阔，创新靶点引领差异化道路
自身免疫疾病种类繁多，全球市场增长迅速。过敏性疾病是由于与环境中无害的过敏 原接触而导致的免疫系统超敏反应，从而引发的一种自身免疫失调。常见的过敏性疾病包 括特应性皮炎、慢性鼻窦炎、哮喘及食物过敏。当机体免疫系统将自身组织细胞表面结构 错误地判断为类似抗原后，会导致其发动错误攻击，这类免疫系统异常活化称为自身免疫 疾病。目前已知 100 多种不同类型的自身免疫疾病，几乎可以影响身体的任何部位。遗传 及环境因素均可能引致自身免疫疾病，这种疾病可能导致器官衰竭，给患者造成严重且终 身的经济负担，并造成社会负担。全球有大量患者需要用生物药来长期治疗自身免疫疾病。 通常，将人体免疫反应分为 I 型、II 型、III 型和 IV 型，每种免疫反应均具有其独特的 特征，由不同的免疫细胞、炎症因子等介导。其中，II 型免疫反应的异常激活一般被认为 是过敏性疾病的发生原因，而自身免疫性疾病则一般属于 II 型、III 型或 IV 型免疫反应的 异常激活。因此，II 型免疫反应通路对于过敏反应及自身免疫疾病的治疗具有重要意义。 II 型免疫包括 GATA-3+ILC2S、Tc2 细胞及产生 II 型细胞因子的 Th2 细胞，诱导激活肥大 细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞，并诱导产生 IgE 抗体以保护免受寄生虫及毒液的侵 害。IL-4、IL-5、IL-13、TSLP 及 JAK 等多种细胞因子及通路参与 II 型免疫反应的激活。
距弗若斯特沙利文统计（转引自公司招股说明书），2019 年全球过敏性疾病药物市场 及自身免疫疾病药物市场分别达到 455 亿美元与 1169 亿美元，该机构预计到 2030 年将 达到 630 亿美元及 1638 亿美元。我们预计中国由于较大的患者基数与逐渐完善的诊疗手 段，相关市场将持续高速增长。
据 Informa 数据库统计，目前已发现的自身免疫疾病与过敏性疾病约有 160 种，其中 半数以上可以归属于四大科室，即皮肤科、呼吸科、消化科、风湿免疫科，其余还包括肾 内科、眼科、神经外科等。2021 年，全球销售额 TOP100 的产品中，自身免疫疾病占据 17 种，销售额达 794 亿美元，在药品数目和销售额中均位列第三。据 Informa 数据库统计， 当前相关药物开发的热点围绕克罗恩病、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮等 疾病。然而，其中仅有不到 30 种疾病有 5 种以上的已上市或在研的针对性产品，临床仍 存在大量未被满足的患者需求。
治疗方式发生变革，创新靶点引领未来道路。近年来，随着生物疗法和靶向疗法的出 现，传统的糖皮质激素和抗组胺药用以治疗过敏性疾病的治疗方案逐渐被取代。由于其卓 越的疗效和出色的安全性，参与炎症反应之靶向白细胞介素（IL）家族和 IgE 的生物制剂， 被广泛用于治疗过敏性疾病。根据弗若斯特沙利文预测（转引自公司招股说明书），全球 自身免疫疾病的生物药市场份额有望从 2019 年的 66.8%增加至 2030 年的 81.4%，而中 国则有望从 2019 年的 22.7%增加至 2030 年的 68.8%。
1998 年，全球首款 TNF-α生物药抑制剂英夫利昔单抗上市，标志着自身免疫疾病治 疗进入生物靶向药时代。TNF-α作为细胞信号通路中的重要一环，与类风湿性关节炎、克 罗恩病、银屑病等多种自身免疫疾病相关，其代表药物阿达木单抗（修乐美）自上市以来 销售额逐年攀升，2021 年销售额超过 200 亿美元。作为自身免疫疾病靶向治疗的先驱者， TNF-α也受到了最多关注，目前除已上市的产品及仿制药，仍有 79 款产品处于 II 期临床 及以后的开发阶段。除 TNF-α外，以 IL-6、IL-17 为代表的白介素类抗体随着产品的陆续 上市也受到越来越多的关注，代表性的上市产品包括最早上市的 IL-12/23 抑制剂乌司奴单 抗与近年来大热的 IL-4R 抑制剂度普利尤单抗等。此外，自身免疫疾病的热门靶点还包括 IgE、CD20、整合素家族等。随着对疾病机制与细胞通路的研究逐渐深入，如何选择创新 性的治疗靶点，从而从逐渐拥挤的治疗赛道脱颖而出，成为下一阶段自身免疫疾病领域群 雄逐鹿的关键。
抗肿瘤领域：治疗市场持续增长，创新推动产品迭代
癌症发病率持续升高，市场需求广阔。癌症是一大类疾病，表现为细胞不受控制地分 裂和繁殖，通常分为血液恶性肿瘤或实体瘤，是全球主要死因之一，在许多国家正快速取 代心脏病而成为首要死因。2020 年，全球新发癌症病例 1929 万例，并有死亡病例 996 万 例，且全球的癌症发病率及死亡率仍在不断上升。据弗若斯特沙利文估计（转引自公司招 股说明书），到 2030 年，新增癌症病例将达到 2410 万例，尽管新的治疗手段正不断取得 进展，癌症仍是现代医学的一大挑战。在中国，癌症是第二大死因，2020 年中国新发癌 症病例 457 万例，位居全球第一，存在大量未被满足的医疗需求。尽管随着不同癌症患者 人数而变化，未来国内外肿瘤治疗市场预计仍将继续呈爆发式增长。据弗若斯特沙利文测 算（转引自公司招股说明书），2019 年全球肿瘤药物市场为 1435 亿美元，预计 2030 年将 达到 3913 亿美元；其中，美国肿瘤药物市场预期将由 2019 年的 678 亿美元增加至 2030 年的 1,797 亿美元，而中国肿瘤药物市场预期将由 2019 年的 281 亿美元增加至 2030 年 的 1,018 亿美元。
传统疗法副作用明显，靶向疗法已成为主流。在过往的实践中，癌症的治疗在手术之 外，往往以化疗和放疗为主。然而，传统疗法往往很难精确作用到病灶部位，在杀死癌细 胞的同时会对正常组织造成一定的伤害，从而带来广泛且较为严重的副作用，降低了患者 的生存质量。过去二十年间，癌症治疗方式彻底改变，小分子靶向药物与免疫疗法的出现 颠覆了癌症治疗领域的药物格局。2021 年，FDA 批准超过 50 种创新疗法上市，其中 18 款为抗癌药物，位居各治疗领域之首，种类涵盖小分子抑制剂、单抗、抗体偶联药物（ADC）、 多肽偶联药物（PDC）、CAR-T 等。2021 年，全球肿瘤药销售额 Top 20，有 11 款小分子 抑制剂，9 款单抗以及一款 ADC 药物，而 Top 10 则是小分子及单抗药物各占 5 席。可见， 癌症治疗领域已成为靶向疗法的天下。
追求增效减毒，双抗时代逐渐到来。双特异性抗体这一概念于 1960 年被首次提出， 其同时具有两个不同的抗原结合位点，能够与两种抗原或同一抗原的不同抗原表位结合。 50 年后的 2009 年，具有划时代意义的首款双抗药物 Catumaxomab 上市，宣布双抗药物 正式步入商业化阶段。目前免疫双抗联合疗法在疗效取得突破的同时，往往伴随安全性问 题：以黑色素瘤适应症为例，联合疗法三级以上不良事件的发生率远高于各自单药疗法。双抗药物的出现，有望解决免疫联合疗法的安全性问题，并可能突破传统单药靶点的疗效 不足、耐药性等弊端。2021 年以来，全球双抗产品进入集中商业化兑现期，2021 年至今 已经上市了 5 款双抗产品，覆盖血液瘤、实体瘤、眼病等多个领域。截至目前，全球共有 8 款双抗药物获批上市，另有 11 款处于 III 期临床或上市申报阶段。
生物药与化药结合，ADC 已成研发热点。ADC，顾名思义，是将靶向抗体与小分子 细胞毒性药物通过连接片段偶联，最终的药物既具有抗体药物出色的靶向性，又具有化疗 药物高效的细胞杀伤作用，可以大大提高药物的毒性荷载，避免化疗药物带来的全身毒性 问题。自 2005 年首个 ADC 产品获批上市以来，该领域进入高速发展阶段。2011-2018 年 七年间，FDA 共批准了 5 种 ADC 产品，而近三年（2019-2021），FDA 已批准了 7 款 ADC 产品。ADC 中的明星产品，罗氏的 T-DM1 2021 年全年销售额达 21.68 亿美元，成为毫无 争议的重磅炸弹。第一三共/阿斯利康的 HER2 ADC Enhertu 针对 HER2 低表达转移性乳 腺癌取得突破性进展，有望改写乳腺癌患者的治疗格局。相比欧美企业，国内创新药企业 在 ADC 领域起步稍晚，但发展迅速。2021 年 6 月，NMPA 批准荣昌生物自主研发的 ADC 产品维迪西妥单抗上市，开启了国产 ADC 产品的新篇章。据 insight 数据库，截至 2022 年 8 月，全球共批准 15 款 ADC 产品上市，另有 19 款产品处于上市申报或临床 III 期阶段。
CM310：创新性 IL-4Rα单抗有望成为同类最佳
IL-4Rα疗效明确，重磅靶点兑现市场潜力
IL-4Rα成为自免关键靶点，市场潜力巨大。IL-4 是一种糖基化的 I 型细胞因子，主要 由 T 细胞、自然杀伤 T 细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞产生。其信号转导通过 I 型和 II 型 两种不同的受体复合物启动，其中 I 型受体复合物表达在造血细胞上，由 IL-4Rα和普通 γ链/IL-2Rγ亚单位组成，而 II 型受体复合物表达在非造血细胞上，由 IL-4Rα和 IL-13R α1 亚单位组成。IL-4 信号通路是 Th2 和 Th9 细胞分化所必需的，并且具有调节 B 细胞免 疫球蛋白类转换等功能。此外，IL-4 还能同 IL-13 共同促进肥大细胞的存活增殖，诱导肥 大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋势化。因此，阻断 IL-4 信号通路对于过敏性炎症 和哮喘等疾病的治疗起到重要作用。
度普利尤单抗率先上市，有望成为百亿重磅炸弹。赛诺菲的度普利尤单抗（Dupilumab） 是全球首款且唯一一款上市的 IL-4Rα单抗，于 2017 年 3 月获 FDA 批准用于治疗中重度 特应性皮炎，并于 2020 年 6 月获 NMPA 批准用于治疗成人中重度特应性皮炎。自上市以 来，度普利尤单抗的适应症经多次扩展，不仅覆盖了从儿童到成年人群的特异性皮炎患者， 更是获批用于治疗哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎等适应症。据赛诺菲公告， 度普利尤单抗 2021 年销售额达 52.49 亿欧元，同比增长 48.53%，2022 年前三季度销售 已达 58.91 亿欧元，已成为公司的王牌产品和自免领域的重磅产品。在国内，度普利尤单 抗 2021 年销售额约 5 亿元，2022 年预计销售 15-20 亿元。度普利尤单抗的大卖，充分展 现了 IL-4Rα靶点在自免领域的市场潜力，在市场上缺乏同靶点竞品的情况下，后来者的 尽早上市能够为其抢占市场份额奠定基础。
多家企业相继布局 IL-4R 靶点，公司占据领先地位。目前，度普利尤单抗是全球唯一 上市的 IL-4R 靶点产品，由于 IL-4R 靶点独特的机制和广谱的适应症，多家公司管线均有 同类型产品布局，且中国在该靶点的研发进度显著优于国际水平。目前，公司产品 CM310 在全球同靶点研发中占据领先地位，特应性皮炎与慢性鼻窦炎伴鼻息肉两大适应症均已进 入 III 期临床，有望于 2024 年上市。此外，哮喘适应症也已进入 II 期临床，在与石药的共 同开发协议下有望加速上市。除 CM310 外，国内同类产品还有康乃德的 CBP-201、智翔 金泰的 GR1802 与中山康方的 AK120 等多个产品，均处于 II 期临床阶段。国外市场上， 仅有阿斯利康的 PRS-060 与安进/武田的 AMG-317 处于 II 期临床阶段，且适应症均为哮 喘，尚无其他适应症进入临床。
特应性皮炎进入靶向药时代，CM310 抢占先发跑位
特应性皮炎患者人群巨大，市场持续增长。特应性皮炎（AD）是一种慢性复发性的 炎症性皮肤病，患者常常具有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。据统计，多达 20%的儿童和 1-3%的成年人被这种疾病困扰。据弗若斯特沙利文统计（转引自公司招股说明书），中国 约有 6570 万 AD 患者，其中约 50%为儿童及青少年患者，该机构预计到 2030 年 AD 患 者将增加到 8170 万，且其中 30%为中重度患者。市场方面，2020 年中国的特应性皮炎市 场约为 6 亿美元，规模仍相对较小。但由于度普利尤单抗已于 2020 年在中国获批上市， 弗若斯特沙利文预计未来中国市场规模将快速增长，于 2024 年达到约 15 亿美元，并在 2030 年达到 43 亿美元，潜力巨大。
三管齐下成为过去，度普利尤单抗颠覆治疗格局。在度普利尤单抗单抗上市前，针对 中重度 AD 的治疗尚无有效的靶向治疗药物。由于 AD 发病机理复杂，涉及多个通路，传 统治疗通常以皮肤保湿润肤剂为基础，加之糖皮质激素、外用钙调磷酸酶抑制剂类药物， 严重时采用免疫抑制剂如环孢素、甲氨蝶呤等，以阶梯式疗法的方式治疗不同疾病进展阶 段的患者。其中，长期使用糖皮质激素可能引发内分泌紊乱，导致骨质疏松、向心性肥胖 等副作用，而非选择性免疫抑制剂会整体压制免疫系统，可能会引发如造血抑制、肿瘤风 险的潜在风险。由于 AD 患者往往需要终身用药，传统疗法的副作用会严重影响患者的生活，在治疗的同时寻求更佳的靶向性与安全性迫在眉睫。自度普利尤单抗上市以来，生物 制剂为 AD 的治疗树立了更高的标准，度普利尤单抗也凭借超群的疗效在上市第三年就迈 入重磅炸弹药物行列。目前，除了 IL-4R 成为 AD 药物研发当之无愧的大热以外，JAK、 PDE4、TYK 等靶点均成为各大药企关注的对象。
JAK 抑制剂喜忧参半，PDE4 等靶点尚欠火候，IL-4Rα龙头地位难以撼动。JAK 抑 制剂最早在类风湿关节炎适应症上市，取得了令人瞩目的疗效。相比单抗类药物，JAK 抑 制剂的一大优势是可以口服给药，提升了患者的依从性。2021 年，FDA 批准艾伯维的乌 帕替尼与辉瑞的阿布昔替尼用于治疗 AD，成为首批获批该适应症的 JAK 抑制剂。临床数 据显示，乌帕替尼与阿布昔替尼在头对头试验中均展现了优于度普利尤单抗的疗效。然而， 2021 年，FDA 对乌帕替尼等多款 JAK 抑制剂追加了黑框警告，因为其可能给患者带来血 栓、肿瘤等不良事件的风险增加。由于黑框警告的严重性，相关 JAK 抑制剂的处方量受到 影响，安全性问题成为了悬在 JAK 抑制剂上的达摩克利斯之剑。PDE4 抑制剂能够通过阻 止水解 cAMP，增加细胞内 cAMP 的浓度，从而抑制免疫活动，目前已上市的产品以辉瑞 的克立硼罗为代表。和传统疗法类似，由于 PDE4 抑制剂选择性较低，其始终未能在疗效 和安全性共存的问题上产生突破。除上述靶点外，TYK2、IL-33 等均为 AD 的热门靶点， BMS 的 Deucravacitinib 在 9 月获 FDA 批准治疗中重度银屑病，其 AD 适应症和其余靶点仍处在临床研发阶段，撼动 IL-4R 的龙头地位仍欠火候。
CM310 针对特应性皮炎适应症已推进至临床 III 期，为国产速度最快。度普利尤单抗 上市取得巨大成功，成为赛诺菲的拳头产品，其 2021 年全年销售额几乎超过其他 AD 靶 向制剂（乌帕替尼、巴瑞替尼、芦可替尼、克立硼罗等）的总和。鉴于 IL-4R 在 AD 治疗 领域的绝对地位，全球多家企业也加快了其管线中相关产品的研发进度。其中，CM310 是一种公司自主研发的靶向 IL-4Rα的强效单克隆抗体，为中国首个获批临床的国产同靶 点抗体，研发进度全球领先。CM310 通过有效阻断 I 型和 II 型受体复合物，抑制 IL-4 及 IL13 活化相关信号，从而从转导途径上抑制过敏反应的发生。2021 年 11 月，公司宣布 CM310 针对 AD 的 IIb 期临床试验完成数据揭盲，取得积极结果。2022 年 2 月，CM310 针对中重度 AD 的 III 期临床试验首次公示，首例患者已于 2022 年 4 月入组。根据试验方 案，我们预计在 2022 年 Q4 将完成入组，2023 年 Q1 揭盲，产品最快将于 2024 年获批上市。海外方面，2022 年 8 月 CM310 在美国取得治疗中重度特应性皮炎的临床试验许可。 CM310 有望成为全球第二个上市的 IL-4R 单抗。
CM310 临床前数据展现相比度普利尤单抗更好的治疗机制。临床前研究显示，CM310 相比度普利尤单抗对 IL-4 及 IL-13 的抑制功效更强，可以有效阻断 STAT6 磷酸化与 TF-1 细胞增殖，在机制上能够更有效地抑制过敏反应的发生。
相比度普利尤单抗，CM310 展现优异疗效（非头对头）。在 CM310 针对中重度 AD 的 IIb 期临床试验中，考察了高低两个剂量组的给药方案对患者的有效性与安全性，其主 要终点为 EASI-75（湿疹严重程度指数改善 75%的患者比例），而次要终点包括研究者总 体评估 IGA 0/1、IGA 减少 2 以上的百分比等，结果如下表所示。同度普利尤单抗在中国 人群中的 III 期临床试验相比，两者在入组患者条件和给药方案相似的情况下，CM310 具 有更优异的临床疗效。虽然两者并非头对头试验，但能够提示 CM310 在中重度 AD 患者 中同度普利尤单抗相似或更优的治疗潜力。此外，由于 AD 好发于儿童，对产品的安全性 提出了很高的要求。CM310 在治疗期不良事件（TEAE）发生率与安慰剂组相当，无 3 级 及以上 TEAE 发生，且均为短暂出现，未经医疗干预便自行恢复，有望凭借其安全性打开 儿童及青少年市场。同时，目前国内 IL-4Rα临床进度第二的康乃德的 CBP-201 报告的 IIb 期临床疗效数据甚至劣于度普利尤单抗，CM310 拥有很大的竞争优势。
慢性鼻窦炎伴鼻息肉疗法有限，生物制剂有望填补空白
慢性鼻窦炎患者众多，中国市场预计将迅速增长。慢性鼻窦炎为鼻窦的慢性化脓性炎 症，往往由急性鼻窦炎治疗不当转化而来，通常分为伴鼻息肉和不伴鼻息肉两种亚型。其 中，慢性鼻窦炎伴鼻息肉约占全部慢性鼻窦炎患者的 15%-25%，其特征包括鼻和鼻旁窦 内膜出现肉样肿胀，患者症状包括鼻塞、鼻分泌物、面部疼痛与嗅觉减退等。据弗若斯特 沙利文估计，2019 年我国慢性鼻窦炎患者达到 1.17 亿例，该机构预计这个数字将于 2030 年突破 1.3 亿例，患者约占我国总人口的 10%，患者基数庞大。市场方面，由于诊断率及 药物渗透有限，2019 年我国慢性鼻窦炎市场约为 3.93 亿美元，随着医疗水平的提高与新 型治疗药物的上市，据弗若斯特沙利文（转引自公司招股说明书）预测，2030 年我国慢 性鼻窦炎药物市场有望达到 15.24 亿美元，增长接近 300%。
慢性鼻窦炎发病机制复杂，伴鼻息肉亚型治疗难度大。2020 年，欧洲鼻窦炎和鼻息 肉意见书（EPOS）发表，作为全球鼻科学的重要指南，对领域内最新的研究成果与治疗 方法进行汇总整理。EPOS 中，取代传统的鼻息肉分类，而将慢性鼻窦炎分为原发性和继 发性两类。根据人体的免疫类型分类，I 型、II 型及 III 型免疫反应都可能作为慢性鼻窦炎 的发病机制，并且同一患者可能有多种免疫反应参与其中。一般来说，慢性鼻窦炎伴鼻息 肉的诱发总体上由 II 型反应为主，这类患者对药物反应较差，且极易复发。诱发慢性鼻窦 炎的 II 型免疫反应通常由 II 型天然淋巴细胞（ILC2）和树突状细胞启动，这类患者的组织 重塑程度最大，主要由 IL-13 驱动，其导致的屏障损伤通常被认为是以糖皮质激素为代表 的传统疗法失效的关键因素。
传统疗法仍为主流，生物制剂逐渐打开市场。目前，仍未有疗法可以有效治愈慢性鼻 窦炎，患者往往需要长期的治疗计划来控制症状。目前药物治疗是慢性鼻窦炎患者的治疗 首选，有时也会辅以手术治疗。糖皮质激素凭借其有效的抗炎作用被广泛用于慢性鼻窦炎， 其长期使用的副作用也成为患者们使用时的隐忧。当糖皮质激素治疗失败后，通常用生物 制剂进行后续治疗，减少息肉的大小并减轻充血。目前，全球已上市的慢性鼻窦炎伴鼻息 肉生物药包括罗氏/诺华的奥马珠单抗、赛诺菲/再生元的度普利尤单抗与 GSK 的美泊利单 抗，分别靶向 IgE、IL-4R 与 IL-5。此外，另有阿斯利康/协和麒麟的 IL-5Rα单抗贝纳利珠 单抗，目前已处于上市申报的阶段。截至目前，尚未有针对慢性鼻窦炎不伴鼻息肉的生物 药获批。在 EPOS2020 中，各类生物制剂的证据等级均获得了提升，有望在未来成为慢 性鼻窦炎治疗的一线疗法。
IL-4R 单抗疗效突出，CM310 国内一枝独秀。根据 II 型免疫反应的通路机制，IL-4 与 IL-13 在慢性鼻窦炎伴鼻息肉的发生和发展中起到重要作用。其中，IL-4 能够激活 B 细胞 产生大量免疫球蛋白，而 IL-13 驱动的上皮分化被认为是屏障破坏的重要因素。以度普利 尤单抗为代表的 IL-4R 单抗能够同时阻断 IL-4 与 IL-13，在慢性鼻窦炎领域展现了优异的 疗效。2019 年 6 月，FDA 批准度普利尤单抗与传统疗法联用用于治疗慢性鼻窦炎伴鼻息 肉患者，公司的临床数据显示，度普利尤单抗能够显著改善鼻塞并缩小鼻息肉，减少对全 身类固醇和手术的需求。2022 年 3 月，CM310 针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉的 II 期临床试验 完成揭盲，治疗组 16 周的双侧鼻内镜息肉评分（NPS）和鼻塞评分（NCS）较基线分别 降低 2.32 和 1.23，显著优于安慰剂组，且无严重不良事件发生。截至目前，度普利尤单 抗并未在国内开启慢性鼻窦炎伴鼻息肉的相关临床，其在国内开展的慢性鼻窦炎不伴鼻息 肉适应症不与 CM310 形成竞争关系。根据试验方案，鼻窦炎适应症我们预计在 2023 年上 半年入组完毕，公司预计在 2023 年提交 CM310 的 NDA，有望成为国内慢性鼻窦炎伴鼻 息肉首款上市的 IL-4R 单抗。
哮喘治疗市场广阔，积极合作加速产品上市
哮喘市场增长迅速，中重度哮喘治疗成主要驱动。哮喘是一种影响肺部和呼吸功能的 疾病，表现为反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，是干扰患者日常活动的主要问 题，严重时甚至威胁生命。哮喘的发展存在遗传倾向，且与免疫反应的超敏反应有关。据 弗若斯特沙利文估计（转引自公司招股说明书），2020 年，我国共有哮喘患者 6470 万人， 其中约四分之一为青少年及儿童患者，该机构预计这个数字将于2024年增长到7000万人， 并于 2030 年达到约 7800 万人，中重度哮喘患者的比例达到 50%。据弗若斯特沙利文统 计（转引自公司招股说明书）显示，2020 年，我国哮喘治疗市场为 33.82 亿美元，其中 中重度哮喘市场份额约占 53%，到 2030 年，我国哮喘市场将快速增长到 97.20 亿美元， 而中重度哮喘的市场份额也将大幅提高到 68%。
传统疗法副作用显著，中重度哮喘急需有效方案。治疗哮喘患者时，重点在于控制症 状和降低恶化的风险，往往需要在评估、治疗、调整和评估反应的反覆循环中调整哮喘治 疗方案。常用药物包括控制药物和缓解药物，以不同剂量的糖皮质激素（ICS）吸入剂与 其他药物的联合使用，包括白三烯受体拮抗剂（LTRA）、长效β2 受体激动剂 LABA 等。 然而，ICS 带来疗效的同时就会不可避免带来相应的副作用，尤其对于儿童及青少年可能 出现剂量依赖性的生长抑制。此外，以 ICS 为代表的传统治疗方案对控制中重度哮喘的疗 效不佳，出于哮喘的复杂性和异质性，除外科治疗外目前尚无有效疗法，临床缺口巨大。
生物疗法纷至沓来，IL-4Rα脱颖而出。中重度哮喘患者中，有 60%由 II 型炎症诱发， 参与哮喘发生发展的常见的细胞因子包括 IL-5、IL-4、IL-13 等。其中 IL-5 能够促进嗜酸 性粒细胞增殖、分化、激活和生存，而共享 IL-4Rα受体的 IL-4 与 IL-13 具有许多重叠功 能，包括促 Th2 细胞分化等。基于哮喘的发生机制，IgE 与 II 型细胞因子已被强调作为哮 喘治疗的重要靶点。奥马珠单抗（IgE 单抗）是 FDA 批准的第一种哮喘生物制剂，对于嗜 酸性粒细胞水平较高的患者具有最佳的疗效。此外，针对 IL-5 的产品也相继获批，包括 GSK 的 mepolizumab 与 Teva 的 reslizumab 等。然而，上述两种通路的产品均由于较高 的过敏反应发生率被 FDA 添加了黑框警告。与这些生物制剂相比，IL-4Rα靶点能够同时 抑制 IL-4 与 IL-13 信号传导，在疗效和安全性上都展示出了显著优势。首个上市产品度普 利尤单抗不仅能够缓解并控制病情进展，同时能够改善肺功能恶化，并具有良好的安全性， 适用于全年龄阶段的患者。
商业化权利授予石药，强大实力加速产品上市。2021 年 3 月，公司宣布同石药集团 全资附属公司津曼特生物达成协议，对方将获得 CM310 在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病 （COPD）等呼吸系统疾病在中国大陆的开发及商业化权利。协议规定，津曼特生物向公 司支付首付款 7000 万人民币，并将根据产品的开发进度支付最高 1 亿人民币的里程碑付 款，此外还包括最高 2 亿人民币的销售里程碑及最高两位百分比的销售分成。鉴于呼吸系 统疾病适应症开发所需的巨大投入，石药集团强大的资金支持有助于加快 CM310 在该适 应症领域的研发进展；并且，石药同时在开发奥马珠单抗类似物，未来将形成系统的哮喘 治疗管线，以长期积累的相关经验推动 CM310 的高效商业化。目前，石药已经开始了 CM310 针对中重度哮喘的 II 期临床。
过敏性鼻炎患病人数众多，蓝海适应症潜力巨大
过敏性鼻炎患病人群众多，国内约 20%人群受过敏性鼻炎困扰。过敏性鼻炎（AR） 是特应性个体暴露于过敏原（变应原）后主要由免疫球蛋白 E（IgE）介导的鼻黏膜非感染 性慢性炎性疾病。国内外大量的流行病学调查显示，近年来 AR 的患病率显著增加，已成 为 主 要 的 呼 吸 道 慢 性 炎 性 疾 病 。 据 J Allergy Clin Immunol （ DOI: 10.1016/j.jaci.2010.06.047）的统计，全球约有 10%-20%的人受过敏性鼻炎影响；据中华 耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组, 中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组 编撰的《中国变应性鼻炎诊断和治疗指南》的统计，国内成人 AR 的自报患病率已从 2005 年的 11.1%上升到 2011 年的 17.6%，花粉过敏和尘螨过敏是引发过敏性鼻炎的两大来源。 儿童过敏性鼻炎的发病率高于成人，并且因各地气候类型及生活习惯不同而呈现出显著的 地域特征，华东和华北是过敏性鼻炎高发地区。
过敏性鼻炎由 IgE 介导，IgE 的产生依赖于 IL-4。过敏原的吸入可诱导产生特异性 IgE， 特异性 IgE 与鼻粘膜的受体结合后，活化肥大细胞和嗜碱粒细胞，导致组胺和白三烯等炎 性介质释放，这些炎性介质可刺激鼻黏膜的感觉神经末梢和血管，兴奋副交感神经，进而 引起鼻黏膜血管扩张和腺体分泌增加，导致鼻痒、喷嚏、清水样涕等症状，该过程称为速 发相反应。组胺等炎性介质的释放还可诱导血管内皮细胞、上皮细胞等表达或分泌黏附分 子、趋化因子及细胞因子等，募集和活化嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞和 2 型辅助性 T 细胞（Th2 细胞）等免疫细胞，导致炎性介质进一步释放，2 型免疫反应占优势的炎性反应得以持续 和加重，鼻黏膜出现明显组织水肿导致鼻塞，该过程称为迟发相反应。由于 IgE 的产生依 赖于 IL-4，IL-4 诱导特异性 B 细胞增殖、分化成产生 IgE 的浆细胞，因此能够 IL-4 信号的 IL-4R 抗体可能对过敏性鼻炎的治疗产生积极作用。
CM310 全球首个申报过敏性鼻炎临床，市场潜力巨大。目前过敏性鼻炎的主流治疗 手段包括鼻用糖皮质激素、抗组胺药、白三烯受体拮抗剂等，但糖皮质激素可能引发内分 泌紊乱，抗组胺药易使人头晕、嗜睡，而白三烯受体拮抗剂孟鲁司特被 FDA“黑框警告”， 市面上仍缺少一款高效低毒的针对过敏性鼻炎的药物。CM310 在过往临床试验中表现出 优异的安全性，且作用于 IgE 的上游 IL-4，有望为过敏性鼻炎的诊疗带来全新的治疗方式。 目前全球仅 CM310 一款 IL-4R 抗体申报了过敏性鼻炎的临床试验，市场空间广阔、潜力 巨大。
CM310 市场潜力巨大，经风险调整后 2030 年峰值销售额超过 70 亿元
CM310 上市后国内销售料将随适应症的扩展持续放量，我们预计 2030 年达到峰值销 售，上市适应症包括成人中重度 AD、青少年中重度 AD、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、成人中重 度哮喘，对应销售收入分别为 26.24 亿、21.15 亿、20.17 亿、3.88 亿元，合计 71.44 亿 元。具体测算过程见盈利预测部分。
瞄准自免创新靶点，差异化管线潜力巨大
CM326：国内首个 TSLP 单抗欲抢占先发优势
TSLP 参与多种炎症上游通路，为免疫应答重要靶点。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP） 是一种重要的上皮细胞源性细胞因子，在多种炎症级联反应的顶部产生，并涉及多种过敏 性疾病中过度反应的免疫应答。TSLP 通过与特异性受体 TSLP 受体（TSLPR）及 IL-7R α建立复合物来启动细胞内信号传导，已被证明在 II 型炎症中具有多种作用。TSLP 复合 物可以通过诱导 JAK1/JAK2 磷酸化转导促炎信号，促进树突细胞成熟分化，还能够促进 初始 CD4+T 细胞变为变应原特异性 CD4 Th2 细胞。此外，TSLP 还可以促进先天淋巴样 细胞、肥大细胞、自然杀伤 T 细胞、嗜酸性粒细胞等产生细胞因子，并促进一部分嗜碱性 粒细胞的发育及功能。除上述效应外，TSLP 还可能影响 Th1 及 Th17 细胞等。
现有疗法顾此失彼，非嗜酸性哮喘亟待攻克。哮喘患者中，约有 40%的患者不会出现 嗜酸性粒细胞升高的现象，这一类哮喘被称为非嗜酸性粒细胞哮喘，往往是由外部刺激引 起的黏膜炎性变化。当前针对哮喘的免疫疗法主要针对参与 II 型免疫反应的细胞因子，如 IL-4、IL-5、IL-13 等，它们在各类哮喘亚型中展现极佳的疗效，却并非适用全部哮喘患者 的灵丹妙药。临床实践中，IL-5 单抗能够降低血液嗜酸性粒细胞计数，却无法降低患者的 呼出气一氧化氮（FeNO）水平，而 IL-4R 单抗能够降低 FeNO 水平，却无法改善循环酸 性粒细胞计数。由于这类药物往往针对炎症级联的下游目标，可能是导致其广谱疗效不佳 的原因。TSLP 作用于炎症级联上游，阻断 TSLP 介导的信号通路有望改善各表型哮喘患 者的生存质量，更多惠及非嗜酸性哮喘患者。
阿斯利康靶向 TSLP 新药抢先上市，哮喘治疗前景喜人。目前，全球仅有一款 TSLP单抗获批上市，为阿斯利康和安进联合开发的 Tezspire（tezepelumab-ekko）。2021 年 12 月，FDA 批准 tezepelumab 作为附加维持疗法用于治疗十二岁及以上的严重哮喘儿科患 者和成人患者，其是唯一一款没有表型或生物标志物限制的生物制剂，曾获得 FDA 突破 性疗法认定。tezepelumab的关键性III期临床数据显示，在广泛的严重不受控哮喘患者中， 与安慰剂相比在全部主要终点和关键次要终点方面均显示出优越性。与安慰剂+标准护理 （SoC）相比，tezepelumab+SoC 治疗在 52 周期间将哮喘年加重率（AAER）显著降低 56%，且无论血嗜酸性粒细胞计数、过敏状态或呼出一氧化氮水平如何，与安慰剂相比， 接受 tezepelumab 治疗的患者 AAER 均显著降低。此外，tezepelumab 在严重哮喘患者表 现出良好的耐受性，治疗组和安慰剂组的安全性结果没有临床意义的差异。
国内首款 TSLP 单抗，哮喘治疗市场机会显著。CM326 是一种针对 TSLP 的高效、 人源化单克隆抗体，可防止 TSLP 与其受体结合。它是中国首个及世界第三个获得临床试 验申请批准的 TSLP 靶向抗体。临床前研究表明，在抑制 TSLP 诱导的细胞增殖方面， CM326 相比 tezepelumab 类似物高出约 6 倍；在抑制 TSLP 诱导的 JAK/STAT 信号及 Th2 细胞因子释放方面，这一数字则达到了 20 倍及 5 倍。CM326 已于 2021 年 3 月获得国家 药监局的临床试验申请批准，并于 2021 年 4 月和 12 月分别开启了针对中重度哮喘的 Ia 和 Ib 期临床试验。此外，CM326 针对中重度特应性皮炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉的适应症 也均已进入 Ib/IIa 期临床试验。2021 年 11 月，公司公布了 CM326 在健康受试者中的 Ia 安全性试验结果。结果显示，给药组的 TEAE 发生率与安慰剂组相当，且绝大部分为 1 级， 均为短暂出现，未经医疗干预可自行恢复，展现了 CM326 良好的安全性和耐受性。
进度国内领先，授权石药加速产品研发。目前，国内仅有 5 款 TSLP 单抗获批临床， 其中进度最快的为阿斯利康的 tezepelumab，其针对哮喘的 III期临床于 2019年 7 月公示， 预计将成为国内最先上市的同靶点产品。CM326 的临床进度紧随其后，且适应症涵盖中 重度特应性皮炎，进度同哮喘及慢性鼻窦炎齐头并进。AD 适应症的 Ib/IIa 期试验已于 2022 年 7 月入组完毕，我们预计最早有望在 2025-2026 年上市，一旦上市有望快速进入三大适 应症市场。其余产品如恒瑞的 SHR-1905 及荃信生物的 QX008N 均刚刚进入 I 期临床试验， 距离上市仍比较遥远。由于靶点的特殊性，tezepelumab 已被证实可以作用于更广泛的中 重度哮喘患者，CM326 作为同靶点产品成为潜在的非嗜酸性哮喘有效疗法。此外，CM326 在临床前研究中展现的高活性与良好的安全性使其具备成为同类最佳的潜力。并且 CM326 与 CM310 联用，有望通过两种不同的机制，为 AD 患者带来更优的疗效。 基于上述优势，2021 年 11 月，公司宣布与石药集团达成协议，以 1 亿元人民币首付 款及最高 1亿元人民币开发里程碑付款将 CM326在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD) 等呼吸系统疾病的开发及商业化权益授予后者。CM326 有望与 CM310 同石药原有的呼吸 管线形成互补，加快商业化步伐并产生协同效应。
CM338：差异化靶点 MASP-2 瞄准蓝海适应症
凝集素途径异常激活引发多种疾病，MASP-2 为关键介质。MASP-2 是凝集素途径的一种效应器酶，为激活补体系统的三种主要途径之一。凝集素途径异常激活会引起补体介 导疾病，如 IgA 肾病、狼疮性肾炎、补体 3 肾小球病（C3G）及非典型溶血性尿毒症综合 征（aHUS）等。CM338 通过拮抗 MASP-2，抑制 C3 转移酶的生成，从而在不影响经典 补体途径的情况下有效阻断凝集素途径激活。因此，CM338 能够在治疗补体介导疾病的 同时，不损伤先天性免疫其他途径的各项功能，成为一种理想的治疗方法。
回避巨头竞争，相关适应症治疗市场尚处蓝海。目前，该靶点进度最快的产品为 Omeros 的 narsoplimab，针对移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）、IgA 肾病、aHUS 等， 目前已获得 FDA 授予的多项孤儿药及突破性疗法认定，其中 TA-TMA 适应症已提交 BLA 申请。据 insight 数据库数据显示，当前市场尚无针对 TA-TMA 的特效药，除 narsoplimab 已递交 BLA 外，还有 Akari 的 Coversin 及阿斯利康的 Ultomiris 处于 III 期临床阶段。IgA 肾病是中国最常见的原发性肾小球疾病，据弗若斯特沙利文（转引自公司招股说明书）的 统计，2020 年国内患者人数达 220 万人。IgA 肾病患者中 90%具有 C3 与 IgA 共定位，且 经常检测到 C3 和 C4 等补体沉积。针对 IgA 肾病，目前上市的产品仅有 Calliditas 的糖皮 质激素 Tarpeyo，另有 Travere 的 1 型血管紧张素 II 受体（AT1）拮抗剂 Sparsentan 已递 交 NDA，尚无有效的生物疗法上市。此外，相关适应症领域缺乏大型跨国药企竞争，有助 于率先上市的企业占据市场主动。
全面布局肿瘤免疫治疗，多款有望同类首发
CMG901：首个进入临床的 Claudin 18.2 ADC 产品
Claudin 18.2 疗效确证，高安全性成为胃癌理想靶点。Claudin 为一类蛋白质家族， 为构成紧密细胞连接的重要组成部分。其构成了细胞旁屏障，控制细胞间分子的流动。紧 密连接分子 Claudin-18 的异构体 2（Claudin 18.2）为一种高度选择性的细胞谱系标志物， 其在正常组织中的表达严格限于分化的胃黏膜上皮细胞。Claudin 18.2 于胃癌患者的癌组 织中的过度表达率约为 60%。基于 Claudin 18.2 的表达选择性，大大减小了靶向治疗时对 正常组织的影响，使之成为一个有效且高度安全的胃癌治疗靶点。胃癌为世界上导致癌症 死亡的主要原因之一，据弗若斯特沙利文统计（转引自公司招股说明书），每年全球约有 100 万人被诊断为胃癌，超过 80 万人死于胃癌；该机构预计到 2030 年，全球新增胃癌病 例将达到 140 万例，而中国将达到 61.4 万例。
晚期胃癌疗法有限，临床缺口巨大。目前，手术仍是治疗 I 至 III 期胃癌的主要方法， 靶向疗法一般用于晚期转移性胃癌。根据 2021 年 CSCO 胃癌诊疗指南，对于可切除和不 可切除的局部胃癌，手术外常用的药物包括替吉奥、奥沙利铂、卡培他滨、多西他赛等传 统的化疗药物。对于晚期转移性胃癌，常用的靶向药物包括曲妥珠单抗、纳武利尤单抗、 帕博利珠单抗、阿帕替尼等。值得注意的是，约有 78%的胃癌患者为 HER2 阴性，而对于 这些患者可选的靶向药物十分有限，目前可用的一线疗法基本仅有化学疗法，仅对于PD-L1 CPS≥5 的患者才会考虑联合纳武利尤单抗进行治疗。因此，对于晚期胃癌患者，针对性 且有效的治疗药物成为重中之重。
创新产品接连获批，胃癌步入多靶点时代。雷莫芦单抗为 VEGFR-2 特异性单抗，能 够通过抑制血管生成阻断肿瘤细胞的生长与增殖，为全球首个被批准用于晚期胃癌二线治 疗的靶向药物。III 期临床显示，其与紫杉醇联用能够显著延长患者的中位无进展生存期 （4.14 个月 vs 3.15 个月）。此外，PARP 抑制剂奥拉帕利联合雷莫芦单抗的 I/II 期临床试 验结果显示疾病控制率达到 63%，具有显著疗效。除上述靶点外，EGFR、MET 等靶点均 有针对胃癌布局的产品。在这些靶点中，Claudin 18.2 作为胃癌的特定靶点，在安全有效 的同时，表达相对稳定，很少出现丢失，较难产生耐药性，有望填补晚期胃癌生物疗法的 空白。
兼具疗效与安全性，ADC 产品备受期待。鉴于 Claudin 18.2 在胃癌和胰腺癌中的过 度表达，相关靶向疗法受到了广泛关注，目前全球约有 90 款相关产品正在开发当中，其 中多数尚处于临床前与临床早期阶段。在所有产品中，进度最快的产品为安斯泰来的单抗 产品 zolbetuximab，已进入 III 期临床阶段。根据目前安斯泰来公司已公布的结果显示， zolbetuximab对于 Claudin 18.2高表达的患者具有显著疗效，产品最快有望 2023年上市。 此外，科济 CAR-T 产品 CT041 与创胜的单抗 TST001 均已进入 II 期临床。从产品类型来 看，单抗、双抗、CAR-T 与 ADC 成为 Claudin 18.2 的开发主流。其中，ADC 借助抗体部 分的靶向作用，较化疗选择性更高，比单独使用抗体药物更具疗效且在一定程度上避免耐 药性，同时又避免了 CAR-T 昂贵的治疗费用和漫长的制备流程，成为了理想的药物开发 形式和治疗选择。由于抗体的靶向作用，ADC 药物能够以高于单药化疗安全剂量的剂量给 药，最大程度地发挥抗肿瘤作用。根据赛诺菲（CEACEM5 ADC+抗血管生成药物）、阿斯 利康等（T-Dxd+PD-1）的临床试验结果显示，ADC 还能通过联合疗法进一步提升疗效， 有望惠及大量潜在患者。根据 Insight 数据库信息，公司管线产品 CMG901 为全球第一个 进入临床的 Claudin 18.2 ADC 产品，目前进度领先辉瑞、君实、信达等国内外创新药企业。
CMG901 通过毒素和旁观者效应杀灭 Claudin 18.2 肿瘤细胞。CMG901 是一种针对 Claudin 18.2 表达的 ADC 产品，为全球首个进入临床的同靶点 ADC 产品，由公司与乐普 生物共同开发，双方以 70:30 的比例享有 CMG901 的权益与权利。CMG901 能够将细胞 毒性有效载荷传递给 Claudin 18.2 阳性肿瘤细胞，一旦在内部结合并释放细胞毒性有效载 荷 MMAE，CMG901 将被肿瘤细胞内化，从而阻止微管蛋白的聚合并因此导致细胞死亡。 由于 MMAE 是膜通透性毒素，CMG901 还能够杀死周围临近细胞，这被称为旁观者效应。 此外，CMG901 的抗体部分（CM311）可刺激激活抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）与补 体依赖的细胞毒作用（CDC）等效应，进一步杀伤靶细胞。
临床前研究展现优异疗效，CMG901 进度全球领先。临床前研究结果显示，相比 zolbetuximab 类似物，CM311 对 Claudin 18.2 低表达与高表达的细胞均具有更高的结合 活性，同时保持良好的特异性。通过 CM311 高效的 ADCC 与 CDC 效应，加上 MMAE 的 旁杀效应，CMG901 能够在体内高效抑制肿瘤的生长，因此 CMG901 临床入组中不对肿瘤负荷有要求。此外，临床前研究结果显示产品的安全性良好，未观察到明显脱靶效应， 目前剂量爬坡试验中 3.4mg/kg 并未出现 DLT。基于上述优势，CMG901 自 2021 年 3 月 获得 FDA 批准在美开展临床试验后，于 2022 年 4 月先后获得 FDA 的孤儿药资格认定与 快速通道资格，成为全球首个也是目前唯一一个获得 FDA 快速通道资格的 Claudin 18.2 靶点在研药物，国际化潜力巨大。2022 年 9 月 19 日，CMG901 被 CDE 纳入突破性治疗 品种。
CM313：高亲和力 CD38 单抗，MM+自免的双叉戟
瞄准多发性骨髓瘤关键调节因子，中国市场加速增长。CD38 是一种表达在细胞膜上 的糖蛋白，能够与 CD31 或透明质酸相互作用，参与细胞迁移的调节及受体介导的粘附。 此外，CD38 亦在产生核苷酸代谢产物时具有胞外酶活性，并在控制多种细胞功能方面扮 演着重要角色。CD38 在正常骨髓细胞和淋巴样细胞及部分非造血组织内的表达水平较低， 而在正常浆细胞和多发性骨髓瘤细胞内水平较高，表明其有望作为一种有效的肿瘤靶点治 疗血液系统恶性肿瘤，特别是多发性骨髓瘤（MM）。据 Hematol Oncol 上刊登的《Incidence and mortality of multiple myeloma in China, 2006-2016: an analysis of the Global Burden of Disease Study 2016》 统计，2020 年，中国新增 MM 患者 2.1 万例，相比 2016 年的 1.6 万例增加了 30%。随着老龄化进程的加剧，预计中国未来 MM 患者的数量仍将加 速增长。
参与系统性红斑狼疮发生发展，CD38 有望覆盖自免适应症。系统性红斑狼疮（SLE） 是一种慢性、多系统的自身免疫性疾病，患者往往无法治愈，可能导致严重的器官损伤、 全身并发症甚至死亡。目前针对 SLE 的治疗通常在于管理及控制急性期的疾病症状，并在 缓解期尽量降低复发风险，常用药物包括抗疟药、类固醇、免疫抑制剂等，可能存在重大 风险及不良反应。2011 年，GSK 的贝利尤单抗获批，成为 SLE 领域首个获批的生物制剂， 掀开 SLE 创新疗法的篇章。SLE 中通常存在 CD38 分子的异常表达，处于急性期的 SLE 患者外周血淋巴细胞的 CD38 表达显著升高，使其成为 SLE 的潜在治疗靶点之一。据弗若 斯特沙利文统计（转引自荣昌生物招股说明书），2020 年中国 SLE 患者达到 103.5 万人， 未来将持续增加，治疗市场广阔。 改善患者生存机会，达雷妥尤单抗引爆市场。目前，全球仅有两款 CD38 靶点的产品 上市，为强生的达雷妥尤单抗与赛诺菲的伊莎妥昔单抗，适应症均为 MM。除两款上市产 品外，另有天境生物的菲泽妥单抗处于 III 期临床阶段，其余同靶点产品均处于临床早期阶 段，竞争压力较小。达雷妥尤单抗作为全球首款获批上市的 CD38 单抗，无论单药还是联 用均对 MM 具有出色的疗效。临床试验结果显示，达雷妥尤单抗单药治疗先前接受过标准 疗法的 MM 患者 ORR 为 29%，而与来那度胺+地塞米松联用时 ORR 为 91%，与泊马度 胺+地塞米松联用时 ORR 为 59%，考虑到通常已是二线或三线疗法，达雷妥尤单抗大大 提高了 MM 患者的生存机会。凭借其在 MM 领域的优异疗效，达雷妥尤单抗自 2015 年上 市以来迅速抢占市场份额，2021 年全年销售额达到 60.23 亿美元，同比增 43%。
高亲和力与强大杀伤机制，皮下注射差异化寻求突出重围。CM313 可在靶细胞表面 与 CD38 进行高亲和力结合，并通过 ADCC、CDC、ADCP 等机制以及细胞凋亡杀死多种 CD38阳性血液肿瘤细胞。CM313亦具有抑制 CD38胞外酶活性的作用。临床前研究显示， CM313 的抗肿瘤活性高于达雷妥尤单抗（3 mg/kg TGI 200% vs 186%），同时具有良好的 安全性。此外，公司也在尝试通过以皮下注射的给药方案取代达雷妥尤单抗的静脉注射， 获取更高的便捷性和安全性。除 CD38 单抗以外，MM 的治疗市场仍有多方虎视眈眈：随 着达雷妥尤单抗的上市，以来那度胺、泊马度胺为代表的免疫调节剂与以硼替佐米、卡非 佐米为代表的蛋白酶体抑制剂的市场主导地位遭到动摇，但仍占据龙头地位。身后，异靶 点竞品包括 BMS 的 SLAMF7 单抗埃罗妥珠单抗、德琪医药的核输出抑制剂塞利尼索等。 此外，随着 BMS 的 Abecma 与传奇生物的 Carvykti 两款靶向 BCMA 的 CAR-T 疗法上市， MM 治疗领域再添重磅新军。与这些竞品相比，CM313 凭借机制与靶点优势已占据领先跑 位，其高亲和力与安全性助力其未来撼动达雷妥尤单抗的市场地位，同时相比 CAR-T 疗 法高昂的价格，CM313 有望渗透更多市场空间。
CM355：自主开发的 CD20xCD3 双抗
双重靶向作用非凡，治疗 B 细胞淋巴瘤大有可为。CD20 表达于除浆细胞外的各阶段 B 细胞表面，成为 B 细胞淋巴瘤治疗的重要靶点。CD20 抗体能够通过结合 CD20 分子抑 制细胞生长，发挥抗体依赖与补体依赖的细胞毒效应，杀伤 B 细胞来源肿瘤。CD3 仅存在 于 T 细胞表面，是 T 细胞活化的重要分子。CD3 抗体能够与 T 细胞表面的 CD3 结合，激 活 T 细胞，促进其增殖和活化。借助上述原理，CD20xCD3 双抗能够通过双重靶向及重定 向作用，促使患者内源性 T 细胞杀伤恶性 B 细胞，对于治疗 B 细胞淋巴瘤具有重要意义。
罗氏产品率先上市，优异疗效引人注目。2022 年 6 月，欧盟附条件批准罗氏的 CD20xCD3 双抗 Mosunetuzumab 上市，用于治疗此前接受过至少两次全身治疗的滤泡性 淋巴瘤，是全球首个获批的 CD20xCD3 双抗。临床试验结果显示，即使对于接受过大量 前线疗法的患者，Mosunetuzumab 依然具有极佳的疗效：其中位缓解时间（mDoR）为 22.8 个月，ORR 达到 80%，其中 75%为完全缓解。除 Mosunetuzumab 外，还有两款同 靶点产品已处于上市申请阶段，分别为罗氏的 Glofitamab 与艾伯维的 Epcoritamab。目前 国内第一梯队产品除上述三者外，CM355 紧随其后，有望成为首个上市的国产 CD20xCD3 双抗。
临床前效果优异，联手诺诚建华推动研发。临床前研究中，CM355 相对其主要竞争 产品类似物展现出更强的 T 细胞依赖性细胞毒性，同时释放较少的细胞因子，显著提升了 产品的安全性。2020 年 6 月，公司与诺诚健华达成协议，授予诺诚健华 CM355 的 50% 所有权，在全球范围内共同开发、制造和商业化许可产品。作为交换，公司已获得 800 万 人民币的预付款，并将在未来达成监管里程碑后获得总额 3200 万人民币的里程碑付款。 目前 CM355 已经进入 I 期剂量递增阶段，相关合作将显著提升产品的研发成功率与上市 速度。
CM336：BCMA 靶点双抗剑指多发性骨髓瘤
BCMA 为血液瘤重要靶点，强生双抗即将率先上市。BCMA 通常表达在健康人群的 浆细胞上，而多发性骨髓瘤患者的恶性浆细胞往往高度表达 BCMA，这使其成为一种用于 多发性骨髓瘤免疫疗法极具吸引力的靶点。BCMAxCD3 双抗能够通过双重靶向重定向作 用，激活内源性 T 细胞杀伤癌细胞，已取得越来越多的关注。2022 年 8 月 24 日，强生的 teclistamab 在欧盟有条件获批单药治疗 r/r MM，成为全球首个上市的 BCMAxCD3 双抗。 II 期临床试验结果显示，teclistamab 的 ORR 为 62%，且无论细胞遗传学风险或先前治疗 难治性的程度如何，ORR 均一致。当前市场对于 BCMAxCD3 双抗的研发仍处于早期，竞 争相对较小。
CM350：全球领先的 GPC3 双抗
创新靶点 GPC3，全球研发尚处早期。GPC3 是近年来才受到关注的创新靶点，其在 多数正常组织中不表达，而在以肝细胞癌（HCC）为代表的几类癌症中高表达。《Glypican 3-Targeted Therapy in Hepatocellular Carcinoma》（Kataoka H, Univ Miyazaki, Fac Med 等）一文指出，约 70%的 HCC 患者可以检测到 GPC3 阳性。GPC3 能够通过结合 Wnt、 成纤维细胞生长因子等生长因子来调节细胞增殖信号，其与 HCC 发生发展的具体关系还 未阐明，但其独特的表达特征已经使其成为一个重要的潜在治疗靶点。目前，全球针对 GPC3 的药物开发还处在早期阶段，产品类型涵盖单抗、双抗、CAR-T 等。进度最快的产 品为罗氏/中外制药的单抗 Codrituzumab，已经进入 II 期临床阶段。
CM350 进度全球领先，临床前疗效优于同类竞品。CM350 能够利用 GPC3 及 CD3 的双靶向激活 T 细胞及将 T 细胞重定向至参与及清除靶向肿瘤细胞，具有良好的应用前景。 截至目前，CM350 是全球进度最快的同靶点产品，正在 I 期剂量爬坡阶段，有望成为first-in-class 产品。临床前研究显示，CM350 通过 TDCC 在从 0.01nM 开始的剂量水平下 引起强效肿瘤细胞溶解，并在 1nM 下引起 80%的溶解，水平优于中外制药/罗氏的 ERY974 类似物。此外，CM350 相比 ERY974 类似物显示出更小的脱靶 T 细胞激活效应，显示出 更佳的安全性。
CM369：潜在重磅靶点押注未来
新兴潜在重磅靶点，管线布局押注未来。CCR8 是一种在肿瘤浸润的调节性 T 细胞 （Treg）中高表达的趋化因子受体，其已知的配体包括 CCL1、CCL8 等。文献表明，CCL1 能够招募相关 Treg 浸润肿瘤组织，提升抗肿瘤免疫活性。CCL1 通过与 CCR8 结合能够 诱导 Ca2+通量增加，并能够通过诱导 CD4 +CD25+CD127lowT 细胞中 FOXp3、IL-10、CD39、 粒酶 B 与 CCR8 的 STAT3 依赖性提高来实现 Treg 的抑制作用。CCR8 凭借其独特的机理 增强 T 细胞对肿瘤微环境的浸润，使其成为潜在的重磅治疗靶点。目前，全球关于 CCR8 的药物研发仍处在早期阶段，数据显示，仅有 8 款产品进入临床阶段。公司产品 CM369 是一种 CCR8 单克隆抗体，由康诺亚与诺诚健华共同开发，为潜在 first-in-class 药物，将 作为单一疗法或与其他疗法联合治疗高发的晚期实体瘤，包括肺癌、消化道癌等。CM369 通过瞄准空旷的新兴赛道，有望率先上市，抢占先发优势。同时，通过管线组合，公司也 保证了未来有持续且有竞争力的产品投放市场。2022 年 8 月 24 日，CM369 获批临床， 成为首个进入临床阶段的国产 CCR8 单抗。
关键假设及盈利预测
关键假设
CM310： 1. 国内处于临床 II 期及以上阶段，在研的适应症包括成人中重度特应性皮炎、慢性 鼻窦炎伴鼻息肉、成人中重度哮喘；已提交 IND 且我们预计 2023 年上半年将直 接进入 III 期阶段的适应症为青少年中重度特应性皮炎。
2. 假设：①国内成人 AD 人数在 2021-2024 年间以每年 3.3%增长，在 2025-2031 年间以每年 2.8%增长；中重度患者占总患者的比例为 28%；②国内青少年 AD 人数在 2021-2024 年间以每年 1.4%增长，在 2025-2031 年间以每年 0.6%增长； 中重度患者占总患者的比例为 28%；③国内慢性鼻窦炎伴鼻息肉人数在 2021-2024 年间以每年 1.5%增长，在 2025-2031 年间以每年 1.2%增长；④国内 成人哮喘人数在 2021-2024 年间以每年 2.0%增长，在 2025-2031 年间以每年 1.9% 增长；中重度患者占总患者的比例为 41%。
3. 假设：① 国内成人中重度 AD 患者接受系统治疗的比例为 20%，从较低水平逐年 提升；生物药渗透率为 25%，从较低水平逐年提升；CM310 的峰值市占率（占 比生物药）为 25%，从较低水平逐年提升；② 国内青少年中重度 AD 患者接受系 统治疗的比例为 20%，从较低水平逐年提升；生物药渗透率为 30%，从较低水平 逐年提升；CM310 的峰值市占率（占比生物药）为 25%，从较低水平逐年提升； ③ 国内慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者接受系统治疗的比例为 22%，从较低水平逐年提升；生物药渗透率为 10%，从较低水平逐年提升；CM310 的峰值市占率（占 比生物药）为 35%，从较低水平逐年提升；④ 国内中重度哮喘患者接受系统治 疗的比例为 75%；生物药渗透率为 35%，从较低水平逐年提升；CM310 的峰值 市占率（占比生物药）为 20%，从较低水平逐年提升。
4. 假设国内成人中重度特应性皮炎、青少年中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息 肉、成人中重度哮喘分别于 2024、2025、2024、2026 年上市商业化；
5. 参考度普利尤单抗在国内纳入医保前后的定价，假设 CM310 年治疗费用为 6 万 元/年，进入医保后年费用降为 3 万元/年，之后随新适应症上市或每两年医保调价 一次，我们预计价格会逐渐降低（使用剂量按 300 mg/q2w 计算，第 0 周初始剂 量为 600 mg，治疗周期 16 周）；
6. 假设国内成人中重度特应性皮炎、青少年中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息 肉、成人中重度哮喘的上市成功率分别为：85%、70%、60%、30%；
7. 与石药合作的成人中重度哮喘适应症，首付款 7000 万人民币直接计入当年利润， 后续共有开发里程碑 1 亿人民币，销售里程碑 2 亿人民币；与石药的分成为 10%。
CM326： 1. 国内处于临床 I 期及以上阶段，在研的适应症包括成人中重度特应性皮炎、慢性 鼻窦炎伴鼻息肉、成人中重度哮喘；
2. 假设：①国内成人 AD 人数与新发成人 AD 人数在 2021-2024 年间以每年 3.3%增 长，在 2025-2031 年间以每年 2.8%增长；中重度患者占总患者的比例为 28%； ②国内慢性鼻窦炎伴鼻息肉人数与新发慢性鼻窦炎伴鼻息肉人数在 2021-2024 年 间以每年 1.5%增长，在 2025-2031 年间以每年 1.2%增长；③国内成人哮喘人数 与新发成人哮喘人数在 2021-2024 年间以每年 2.0%增长，在 2025-2031 年间以 每年 1.9%增长；中重度患者占总患者的比例为 41%；
3. 假设：①国内成人中重度 AD 患者接受系统治疗的比例为 20%，从较低水平逐年 提升；生物药渗透率为 25%，从较低水平逐年提升；CM326 的峰值市占率（占 比生物药）为 15%，从较低水平逐年提升；②国内慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者接受 系统治疗的比例为 22%，从较低水平逐年提升；生物药渗透率为 10%，从较低水 平逐年提升；CM326 的峰值市占率（占比生物药）为 15%，从较低水平逐年提 升；③国内中重度哮喘患者接受系统治疗的比例为 75%；生物药渗透率为 35%， 从较低水平逐年提升；CM310 的峰值市占率（占比生物药）为 15%，从较低水平逐年提升；
4. 假设国内成人中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、成人中重度哮喘分别于 2026、2027、2026 年上市商业化；
5. 假设 CM326 年治疗费用为 7.8 万元/年，进入医保后年费用降为 4.68 万元/年，之 后每两年或随新适应症医保调价一次，预计价格会逐渐降低（使用剂量按 210 mg/q4w 计算，治疗周期 52 周）；
6. 假设国内成人中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、成人中重度哮喘的上市 成功率分别为：50%、45%、30%；
7. 与石药合作的成人中重度哮喘适应症，首付款 1 亿人民币直接计入当年利润，后 续共有开发里程碑 1 亿人民币，假设销售里程碑 2 亿人民币；与石药的分成为 10%。
CMG901： 1. 国内处于临床 I 期及以上阶段，在研的适应症包括三线胃癌及一线胃癌； 2. 假设国内胃癌人数与新发胃癌人数在 2021-2024 年间以每年 2.9%增长，在 2025 到 2031 年间以每年 2.6%增长；晚期患者占总患者的比例为 85%；HER2 阴性患 者占总患者的比例为 78%；HER2 阴性患者中 Claudin 18.2 阳性患者的占比为 62.8%；一线疗法的成功率为 80%； 3. 假设国内三线胃癌、一线胃癌 ADC 疗法的渗透率分别为 40%、40%，从较低水 平逐年提升；CMG901 的峰值市占率（占比 ADC 疗法）分别为 40%、40%，从 较低水平逐年提升； 4. 假设国内三线胃癌、一线胃癌分别于 2026、2027 年上市商业化； 5. 假设 CMG901 年治疗费用为 21.6 万元/年，进入医保后年费用降为 12.96 万元/ 年，之后每两年医保调价一次，预计价格会逐渐降低；假设 CMG901 使用剂量按 120 mg/q2w 计算，治疗周期 16 周； 6. 假设国内三线胃癌、一线胃癌的上市成功率分别为：30%、15%； 7. 与乐普生物共同开发，销售分成为 70:30。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
精选报告来源：【未来智库】。
