强迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD）是临床上常见的一种慢性焦虑障碍，主要表现为有意识的强迫观念及强迫行为。在全世界范围内，强迫症终身患病率为超过1%，有近10亿人表现出有不同程度的强迫症症状。严重强迫症的危害很大，严重影响患者注意力，以及学习和工作，严重的可以完全丧失学习能力和工作能力，导致精神残疾。
2023年4月12日，加州大学洛杉矶分校的研究人员在Nature（IF: 69.504）期刊发表论文“Astrocyte-neuron subproteomes and obsessive-compulsive disorder mechanisms”。该研究表明，星形胶质细胞在强迫症相关行为中发挥重要作用。大脑纹状体中神经元和星形胶质细胞均表达一种叫做SAPAP3的蛋白，而该蛋白此前被证明与强迫症和重复行为有关。这项新发现表明，同时靶向星形胶质细胞和神经元，可能有助于探索强迫症和其他大脑疾病的治疗策略。
神经元和星形胶质细胞在解剖和生理上相互作用，包括在纹状体内。生理和疾病的背景下，大多数研究使用神经病理方法、生理学、细胞标记或RNA表达分析来比较星形胶质细胞和神经元。这项研究中，研究团队使用多种方法来分离和可视化纹状体内神经元和星形胶质细胞，以及星形胶质细胞不同亚细胞区室内的蛋白质。
纹状体是基底神经节最大的核团，是一组参与运动、行动和多种神经精神状况的皮质下核团。纹状体包含星形胶质细胞和神经元之间的广泛接触，通过对纹状体内神经元和星形胶质细胞的蛋白质组学分析，我们找到了相互作用的蛋白以及富集的信号通路（图1f-i）。
图1 纹状体星形胶质细胞和神经元蛋白质组学研究团队评估了星形胶质细胞和神经元的胞质和质膜隔室，以发现这些细胞在信号机制的蛋白质水平上是如何不同的。此外，他们还评估了星形胶质细胞的亚细胞区室，包括终足（end-feet）和细胞突，以揭示它们的亚蛋白质组和基本星形胶质细胞信号传递和稳态功能的分子基础。同时进行了PPI互作蛋白分析以及相关通路的富集（图2）。
图2 纹状体星形胶质细胞小室蛋白质组当研究团队比较神经元和星形胶质细胞的蛋白质组时，他们意外地发现两种细胞类型都含有与强迫症有关的蛋白质——SAPAP3，此前该蛋白被证明强迫症和重复行为相关。研究团队发现，SAPAP3在纹状体星形胶质细胞中高水平表达，并在特定的星形胶质细胞亚区中富集，在那里它调节肌动蛋白细胞骨架组织。同时利用RNAscope荧光原位杂交进行证明（图3）。
图3 SAPAP3在纹状体星形胶质细胞中的表达研究团队随后在SAPAP3基因敲除的强迫症小鼠模型中进行了回补实验，SAPAP3-/-小鼠表现出类似强迫症的焦虑症状，并反复自我梳理毛发。将SAPAP3特异性地重新引入到SAPAP3-/-小鼠的星形胶质细胞或神经元时，SAPAP3-/-小鼠不再强迫自己梳理毛发，这表明这两种类型的细胞都可以成为抑制强迫的有效治疗靶标。
图4 星形胶质细胞和神经元对小鼠OCD表型的贡献同时，研究成果表明星形胶质细胞和神经元SAPAP3拯救的行为改善效应起源于纹状体，且Δ FosB的激活可以被星形胶质细胞的SAPAP3拯救，而不是神经元。且值得注意的是，只在星形胶质细胞中回补SAPAP3蛋白并不能缓解小鼠的焦虑症状，这表明单独针对星形胶质细胞不是强迫症治疗的良好目标，需要同时针对星形胶质细胞和神经元的治疗策略（图5）。
图5 SAPAP3缺失和回补对神经元Δ FosB水平的影响本研究探索了与OCD表型相关的星形胶质细胞和神经元机制变化。并通过实验表明星形胶质细胞和神经元SAPAP3蛋白与小鼠OCD表型相关，且蛋白质组学实验证明了星形胶质细胞和神经元共有的SAPAP3参与人类的OCD相关行为。针对星形胶质细胞和神经元的治疗策略可能有助于探索OCD和其他脑疾病。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05927-7
参考文献
Soto JS, Jami-Alahmadi Y, Chacon J, etal. Astrocyte-neuron subproteomes and obsessive-compulsive disorder mechanisms. Nature. 2023 Apr 12.
