EGFR ex20ins靶点研究解读
EGFR突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的最常见的驱动基因突变，其中EGFR 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）在NSCLC患者整体中占比约为2.3%[1]，发生率仅次于EGFR 19号外显子缺失和21号外显子L858R突变，是EGFR突变的第三大类型。
目前，化疗及化疗联合方案是EGFR ex20ins型NSCLC最常用的一线治疗，但效果并不理想。研究显示，化疗及化疗联合方案约占全部治疗手段的60%，带来的客观缓解率（ORR）近20%，中位无进展生存期（PFS）为4.5个月-5.7个月[2]。
而传统EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、免疫肿瘤治疗等方案带来的获益亦相当有限。据真实世界数据META分析，EGFR-TKI用于一线治疗汇总估计的PFS和总生存期（OS）分别为3.0个月和16.4个月；当用于后线治疗时汇总PFS仅为2.1个月，OS则为14.1个月[3]。要解决EGFR ex20ins患者的生存困境，急需新的临床研究为其提供新方向。
WU-KONG6研究亮相ASCO，ORR达60.8%[4]
舒沃替尼是一种口服、高效、不可逆的选择性EGFR-TKI、同时也是EGFR/HER2 ex20ins靶向的小分子化合物。在2022年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）大会上重磅公布的其首个注册研究（WU-KONG6）结果显示，舒沃替尼治疗含铂化疗失败的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC，总体人群ORR为59.8%，基线脑转移患者ORR为48.4%，疗效卓越[5]。此次美国临床肿瘤学会（ASCO）年会更新了II期WU-KONG6研究的数据结果。
此项研究共纳入2021年7月19日至2022年5月6日，104例铂类化疗或病情发展的EGFR ex20ins型NSCLC患者，接受舒沃替尼300 mg QD。97例患者进行回顾性分析，患者的基本特征如图1所示，共30种不同EGFR ex20ins亚型，中位年龄58岁，59.8%为女性，95.9%为腺癌患者，95.9%患者伴有转移性疾病，其中32%患者具有基线脑转移，患者既往中位治疗线数为2。
图1 患者特征截至2022年10月17日，盲态独立中心审查（BICR）评估确认的客观缓解率（cORR）为60.8%（59/97）。基线脑转移患者的cORR为48.5%（15/31）。抗肿瘤疗效并未受年龄、性别、吸烟状况、既往治疗线数、 既往肿瘤免疫疗法、突变亚型和基线脑转移影响。
图2 不同EGFR ex20ins亚型抗肿瘤疗效截至数据截止日期，中位随访时间为7.1个月，仍有64.4%（38/59）的患者持续缓解。最长缓解持续时间（DoR）为11个月，中位DoR尚未达到。
在安全性方面，分析集包括纳入的所有104例患者。最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）与既往报道一致，不良反应类型与传统EGFR TKI相似，多为1-2级，临床可管理且可恢复。
总之，WU-KONG6研究是一项关键性研究，证实了舒沃替尼二线及以后治疗EGFR ex20ins型NSCLC的抗肿瘤疗效优于当前临床可用治疗方案，且安全性与既往研究报告结果一致。
新型EGFR-TKI一线治疗EGFR ex20ins突变，显示初步疗效[6]
YK-029A是一种口服，不可逆的第三代EGFR-TKI，在此次ASCO大会上，一项剂量递增和剂量扩展的Ⅰ期临床试验，评估了它在在携带EGFR ex20ins、 T790M或其他罕见突变的、经治或初治晚期NSCLC患者中的安全性及初步疗效。
在剂量递增阶段中，研究纳入了EGFR T790M突变患者，YK-029A以50mg/d、100mg/d、150mg/d、200mg/d到250mg/d的剂量给药（3+3设计）；在剂量扩展阶段中，招募了EGFR T790M、EGFR ex20ins或罕见突变的患者。在携带EGFR ex20ins突变的初治NSCLC队列中，患者在28天的周期内每日口服YK-029A 200 mg一次。评估剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）疗效由独立评审委员会（IRC）进行评估。
在初治的EGFR ex20ins突变队列中，26例患者被纳入疗效分析集，其中大多数为腺癌（96.4%）和IV期（85.7%）患者。截至2022年10月30日，cORR达到73.1%（95%CI，52.21%-88.43%），中位PFS为9.3个月（95%CI，5.85个月-NE）。总的来说，19例患者（73.1%）达到部分缓解（PR），5例患者（19.2%）疾病稳定（SD），2例患者（7.7%）疾病进展。
图3 IRC评估疗效在安全性上，共108例患者被纳入安全性分析集。在剂量递增阶段，未发生DLT，也未达到MTD。分别106例（98.1%）和41例（38.0%）患者发生任何级别和≥3级的TEAEs。3例患者因TEAE终止治疗。分别有102例（94.4%）和30例（27.8%）患者发生了任何级别和≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs），其中最常见的TRAE是腹泻（46.3%）、贫血（38.0%）和皮疹（32.4%）1例患者发生YK-029A相关肝脓肿并死亡。结果表明，YK-029A一线治疗EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者具有良好的耐受性和初步疗效。
近年来，NSCLC罕见靶点已成为肺癌领域的热点。针对ROS1融合、EGFR ex20ins、HER2突变、KRAS G12C、MET、RET、NTRK等罕见靶点，基因检测技术的发展和新药的研发取得的令人振奋的进展，为延长患者生存带来了新曙光。期望未来能有更多的药物获批上市，造福更多的肿瘤患者。
参考文献：
[1]Xu S, Fu Z. The landscape of EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese patients with non-small cell lung cancer[J]. Cancer Research, 2022, 82(12_Supplement): 5838.
[2]Kitadai R, Okuma Y. Treatment Strategies for Non-Small Cell Lung Cancer Harboring Common and Uncommon EGFR Mutations: Drug Sensitivity Based on Exon Classification, and Structure-Function Analysis. Cancers (Basel). 2022;14(10):2519. doi: 10.3390/cancers14102519
[3]杨雪, 赵军. EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC治疗的临床研究进展[J]. 中国肺癌杂志, 2022, 25(5):14.
[4] Mengzhao Wang, et al. Sunvozertinib for the treatment of NSCLC with EGFR Exon20 insertion mutations: The first pivotal study results. 2023 ASCO, Abstract 9002.
[5]Mengzhao Wang, et al.Sunvozertinib for NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations: Preliminary analysis of WU-KONG6, the first pivotal study. 2022 ESMO abstract 987P.
[6] Jianchun Duan, et al. Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations.2023 ASCO, Abstract 9014.
审批编号：CN-122494 过期日期：2024-11-14
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