*仅供医学专业人士阅读参考
关注尘肺病患者，延缓纤维化进展
撰文 | 常怡勇
6月15日为世界呼吸日，呼吸是人类得以生存的首要条件。尘肺病是我国最严重的职业病，截至2021年底，我国仍有约45万人深受尘肺病的困扰。最近更新的《尘肺病治疗中国专家共识（2024年版）》[1]最重要的修订是重视尘肺病抗纤维化治疗，推荐汉防己甲素和尼达尼布用于治疗矽肺、煤工尘肺，特别是快进型矽肺患者的治疗。此前，本频道总结汉防己甲素的治疗方案：《尘肺病治疗如何入手？汉防己甲素抗纤维化治疗联合用药4类方案一览！》，本文将介绍尼达尼布在肺纤维化治疗中的应用，以供临床参考。
一、尼达尼布的基本作用、用法及新共识推荐
尼达尼布是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用于成纤维细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体和血管内皮生长因子受体，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化，抑制纤维化进展。用于治疗特发性肺纤维化（IPF）和系统性硬化病相关的间质性肺病，能够延缓用力肺活量（FVC）下降。新共识[1]推荐快进型矽肺患者口服尼达尼布治疗以延缓FVC年下降程度（1B）。用药方法：口服，每次150mg，2次/d，长期服用。
二、尼达尼布的有效性
2019年在15个国家663名进行性纤维化间质性肺病（PF-ILD）患者中开展的随机对照临床试验结果显示[2]，尼达尼布延缓试验组FVC年下降107ml，显著降低PF-ILD患者急性加重或死亡风险33%。其中39名研究对象是职业暴露间质性肺病患者，与安慰剂组相比，尼达尼布延缓FVC年下降252.8ml[3]。
一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究，共纳入IPF患者432例。结果表明与安慰剂相比，52周时尼达尼布150mg bid显著延缓了IPF患者的FVC的年下降率（-0.19升/年vs-0.06升/年；P=0.01）。同时尼达尼布也显著降低了IPF患者急性加重风险，改善了IPF患者的生活质量[4]。
两项研究设计一致的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究分别纳入了515例和551例IPF患者。与安慰剂相比，52周时尼达尼布150mg bid延缓了IPF患者FVC的年下降率；尼达尼布组和安慰剂组的FVC年下降率差异分别为125.3Ml/年（P＜0.001）和93.7ml/年（P＜0.001）[5]。研究的汇总分析显示尼达尼布可降低急性加重风险[6]。复旦大学的研究显示[7]，尼达尼布可能延缓IPF患者FVC的下降趋势及延长生存时间，减少急性加重。
一项纳入了4项平行ＲCT研究与2项队列研究，Meta分析结果显示，相较于对照组，尼达尼布组显著延缓了IPF患者的FVC年递减率（P＜0.001），改善了症状、日常生活及活动指标（P＜0.001），降低了不良事件发生率（P＜0.001），差异均有统计学意义。显示尼达尼布用于IPF治疗，对改善患者肺功能指标，延缓病情进展，提高生活质量有重要意义[8]。
三、尼达尼布的安全性
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消化系统不良反应
尼达尼布最常见的不良反应包括腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降和转氨酶升高。大部分患者表现为轻、中度腹泻和恶心呕吐，应予对症处理；如重度腹泻或呕吐持续存在则应停药。肝酶升高在降低剂量或停药后恢复正常，氨基转移酶恢复至基线值后，可再次增加至完整剂量或低剂量重新开始治疗。
目前国内外关于尼达尼布临床治疗中报道的不良事件相似，均显示胃肠道不良反应为最常见，其中腹泻的发生率最高，但严重程度为轻度或中度且可控。
2
肾病综合征
日本药品和医疗器械管理局（PMDA）2022年宣布修订乙磺酸尼达尼布的产品信息，提示肾病综合征的风险。PMDA回顾了日本收到的国内外使用尼达尼布治疗的患者中报告的肾病综合征病例。2018年4月至2021年3月，共报告了6例肾病综合征病例，无死亡病例。因果关系评估认为，药物与事件之间存在合理的可能性。因此给药期间应定期进行尿蛋白检测[9]。
3
皮肤不良反应
美国2019年报道了1例IPF患者使用尼达尼布150mg bid治疗，最初几周至一个月即出现了伴瘙痒的痤疮样皮疹，为控制基础病继续服药，6个月后前额、膝盖出现了散在的丘疹、硬结、红斑，予皮肤活检，确诊为大疱性类天疱疮[10]。一项尼达尼布用于治疗难治性转移性结直肠癌患者Ⅲ期随机对照研究中，8.3%（32/384）的患者出现了皮疹，其中出现3级皮疹的患者占0.3%（1/32）[11]。
总体认为，尼达尼布在亚洲人群中的安全性与整体研究人群的安全性一致，表明尼达尼布的长期治疗安全性是可控的[12]。
四、尼达尼布与吡非尼酮
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治疗IPF机理研究及指南推荐
尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体α和β、血管内皮生长因子受体1～3及成纤维细胞生长因子受体1～3，阻断纤维化进程的信号通路，抑制成纤维细胞的扩散、转移和转变，从而减缓纤维化进程。
吡非尼酮也可以延缓IPF进程、延长患者生存期，但该药的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示，吡非尼酮能抑制重要的促纤维化和促炎细胞因子，包括转化生长因子β和肿瘤坏死因子α，抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积，具有抗纤维化和抗炎作用[13-14]。
这两种药物均被认为可以延缓IPF进程，延长患者生存期[15]。2014年10月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准吡非尼酮和尼达尼布作为治疗IPF的抗纤维化药物。2016年《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》指出吡非尼酮和尼达尼布为可以“酌情使用的药物”。新共识中[1]尼达尼布则成为特别推荐药物。
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吡非尼酮与尼达尼布的联合用药
由于吡非尼酮和尼达尼布抗IPF治疗靶点不同，其联合治疗是否具有协同作用，已经成为IPF治疗新的临床研究方向。2015年，美国和加拿大开始对两者联合治疗IPF安全性、耐受性和药物代谢学特征的开放性、平行进行Ⅳ期试验[16]。研究入选104例IPF患者，年龄≥40岁，FVC占预计值%≥50%，在导入期接受4~5周尼达尼布150mg 2次/d治疗，按1∶1随机分为联合治疗组和尼达尼布组。
联合治疗组给予尼达尼布150mg 2次/d，共12周，联合吡非尼酮第1周267mg 3次/d，第2周534mg 3次/d，第3~12周801mg 3次/d；尼达尼布组给予尼达尼布150mg 2次/d，共12周。
该临床研究结果显示尼达尼布联合吡非尼酮在IPF患者中具有可控的安全性和耐受性，研究者可以进一步探索性应用尼达尼布联合吡非尼酮治疗IPF。
尼达尼布和吡非尼酮作为抗肺纤维化药物，具有不同的作用靶点，两者均能够延缓IPF患者的病情进展，其中尼达尼布具有减少IPF急性加重的潜在作用。两药也是迄今为止仅有的两款用于治疗IPF的药物。临床试验结果显示[17-18]，两者均可减缓肺活量下降速度，降低肺功能恶化速度，提高患者生活质量，同时具有较好的安全性。
目前两种药物长期应用的有效性、安全性和药效经济学的积极评价、两者拓展适应征、联合治疗和剂型改良等研究正在开展，这将为药物在慢性肺纤维化疾病中更为广泛的应用提供更多的证据。
参考文献：
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